นายโพธิพงษ์ เข้าสู่วงการเมืองโดยได้รับแต่งตั้งเป็นสมาชิกวุฒิสภา ในปี พ.ศ. 2539[2] ต่อมาได้เริ่มทำงานการเมืองในสังกัดพรรคประชาธิปัตย์จากการชักชวนของ นายพิเชษฐ พันธุ์วิชาติกุล ที่เคยรู้จักมักคุ้นรู้ฝีมือกันมาก่อน สมัยที่นายพิเชษฐทำงานในกระทรวงเศรษฐกิจ และนายโพธิพงษ์อยู่ที่ สภาหอการค้า

ในที่สุดนายโพธิพงษ์ได้ขึ้นดำรงตำแหน่ง รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงพาณิชย์ ในรัฐบาลชวน 2 หลังวิกฤตเศรษฐกิจ ปี พ.ศ. 2540 เนื่องจากสามารถประสานงานกับหอการค้าได้ทั่วประเทศ นอกจากฝีมือและเครือข่ายในการทำงาน นายโพธิพงษ์ยังเป็นหนึ่งในแหล่งเงินทุนสำคัญ ของพรรคประชาธิปัตย์ ด้วยยอดบริจาคระดับ 10 ล้านบาท

ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2544 ได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคประชาธิปัตย์[3]

ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2551 พรรคประชาธิปัตย์ได้จัดตั้ง คณะรัฐมนตรีเงา หรือ ครม.เงา ขึ้นเป็นครั้งแรก นายโพธิพงษ์ ล่ำซำ ได้รับเลือกจากที่ประชุมพรรคประชาธิปัตย์ ให้ทำหน้าที่ รองนายกรัฐมนตรีเงา ดูแลตรวจสอบ กระทรวงพาณิชย์ กระทรวงอุตสาหกรรม กระทรวงเกษตรและสหกรณ์[4]