ในสมัยศตวรรษที่ 16 เมื่อคนผิวขาวจากตะวันตกเดินทางไปยังโลกใหม่ในเมโสอเมริกา ได้นำโรคฝีดาษไปแพร่ระบาดแก่คนพื้นเมืองชาวอินเดียนในอเมริกาใต้อย่างรุนแรง เมื่อนายพล Cortez นำทหารบุกเข้ายึดอาณาจักร Aztec ทหารที่เป็นโรคฝีดาษได้แพร่ระบาดโรคฝีดาษ ไปสู่ชนพื้นเมืองทำให้ชนพื้นเมืองที่ไม่มีภูมิคุ้มกันโรคเลยต้องตายเป็นจำนวนนับแสนคน การสูญเสียผู้คนจำนวนมากเช่นนี้มีส่วนทำให้อาณาจักร Aztec ล่มสลายในเวลาต่อมา

ฝีดาษมีชื่อวิทยาศาสตร์ว่า variola major คำว่า variola มาจากคำในภาษาละตินว่า varus ซึ่งแปลว่า ตุ่มตามตัว เนื่องจากเมื่อ 200 ปีก่อน เวลาใครเป็นโรคชนิดนี้ 20-40% ของผู้ป่วยจะเสียชีวิต ส่วนคนที่หายป่วยจะมีแผลเป็นตามตัวและใบหน้า

ประวัติศาสตร์ของสหรัฐอเมริกา ได้บันทึกว่า George Washington ประธานาธิบดีคนแรกของสหรัฐฯ ในวัยหนุ่มเคยเป็นโรคฝีดาษ เขาจึงต้องต่อสู้กับโรคร้ายและทหารอังกฤษไปพร้อมกัน และเมื่อรู้ตัวว่าเป็นโรคเขาก็สั่งให้ทหารทุกคนในกองทัพเข้ารับการปลูกฝีทันที ซึ่งมีผลทำให้กองทัพของเขารบชนะข้าศึกในที่สุด ส่วน Thomas Jefferson ได้บันทึกว่า ทาสของเขาที่หลบหนีไปเข้ากับกองทัพอังกฤษ หลายคนเป็นโรคฝีดาษ และในปี พ.ศ. 2306 กองทัพอังกฤษได้ให้ผ้าห่มของคนที่เป็นฝีดาษแก่ชาวอินเดียนแดงที่ Fort Pitt เป็นครั้งแรกที่มีการใช้ฝีดาษเป็นอาวุธสงคราม

ประเทศจีนในสมัยก่อน ผู้ป่วยด้วยโรคฝีดาษจะถูกกักบริเวณไม่ให้ออกนอกพื้นที่ แพทย์จะให้ผู้ป่วยสูดดมควันที่ได้จากการเผาสะเก็ดแผลของคนที่หายจากฝีดาษแล้ว ในตะวันออกกลางและแอฟริกา หมอผีจะเอาหนองสด ๆ จากคนที่กำลังเป็นฝีดาษ มาทาตามผิวที่มีรอยขีดข่วนของคนที่ยังไม่เป็น และพบว่าวิธีนี้ทำให้คนบางคนตายด้วยโรคฝีดาษ ในเวลาต่อมา