เกิดจากดีเอ็นเอไวรัส (DNA virus) เชื้อไวรัสที่ทำให้เกิดโรคฝีดาษมี 2 ชนิดคือ variolar major ทำให้เกิดโรคฝีดาษซึ่งมีอาการรุนแรงและมีอัตราการตายสูงประมาณ 1 ใน 3 และ variolar minor ทำให้เกิดโรค alastrim ซึ่งอาการไม่รุนแรงเท่า และอัตราการตายต่ำ เชื้ออยู่ในสะเก็ดได้เป็นปี เชื้อถูกฆ่าตายที่อุณหภูมิ 60 องศาเซลเซียส นาน 10 นาที