โรงพยาบาลนครศรีธรรมราช เริ่มก่อสร้างในปี พ.ศ. 2495 บนที่ดิน 37 ไร่ ของสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ายุคลฑิฆัมพร กรมหลวงลพบุรีราเมศร์ ซึ่งเป็นที่ตั้งของ “วังโพธิ์ยายรด” อันเป็นที่ประทับในสมัยทรงดำรงตำแหน่งเป็นอุปราชของจังหวัดในภาคใต้และพื่อเป็นอนุสรณ์จึงได้ตั้งชื่อเรือนคนไข้หลังแรกว่า “ยุคลฑิฆัมพร”

โรงพยาบาลนครศรีธรรมราช ได้เริ่มให้บริการเมื่อปี พ.ศ. 2496 โดยมีขนาด 10 เตียง มีแพทย์ 2 คน คือ นายแพทย์จำลอง แจ่มไพบูลย์ ซึ่งดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการคนแรกของโรงพยาบาล และแพทย์หญิงองุ่น แจ่มไพบูลย์ มีลูกจ้างประจำ 10 คน หลังการก่อสร้างตึกอำนวยการเสร็จโรงพยาบาลจึงได้เปิดให้บริการเป็นทางการเมื่อวันที่ 24 มิถุนายน พ.ศ. 2496 และขยายเป็น 25 เตียง โรงพยาบาลนครศรีธรรมราช ได้รับการพัฒนาขยายต่อมาเป็นโรงพยาบาลขนาด 400 เตียง เพื่อรองรับคนไข้ที่มารับบริการเพิ่มขึ้นทุกปี

ในปี พ.ศ. 2517 นายแพทย์สุพาศน์ บุรพัฒน์ ได้ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาล แทนนายแพทย์จำลอง แจ่มไพบูลย์ ซึ่งได้ย้ายไปดำรงตำแหน่งนายแพทย์สาธารณสุขจังหวัดนครศรีธรรมราช

ในปี พ.ศ. 2521 คณะรัฐมนตรีได้มีมติให้กระทรวงสาธารณสุข เร่งสร้างโรงพยาบาลศูนย์ขนาด 1,000 เตียง ประจำภาคต่างๆ ของประเทศและขอพระราชทานนามว่า “โรงพยาบาลมหาราช” เพื่อเฉลิมฉลองพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช เนื่องในวโรกาสพระราชพิธีสมโภชกรุงรัตนโกสินทร์ 200 ปี ซึ่งเมื่อพิจารณาจากความเหมาะสม โรงพยาบาลนครศรีธรรมราชจึงได้รับการคัดเลือก ดังนั้นในปี พ.ศ. 2522 จากความช่วยเหลือของรัฐบาลญี่ปุ่น ด้านการก่อสร้าง และจัดหาอุปกรณ์เครื่องมือทางการแพทย์ รวมเป็นจำนวนเงิน 360 ล้านบาท การ่อสร้างโรงพยาบาลมหาราชนครศรีธรรมราช จึงได้มีการดำเนินการในปี พ.ศ. 2523 และเสร็จสิ้นในปี พ.ศ. 2526

วันที่ 12 กันยายน พ.ศ. 2525 สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราลงกรณ สยามมกุฎราชกุมาร ได้เสด็จพระราชดำเนินประกอบพิธีเปิด “โรงพยาบาลมหาราชนครศรีธรรมราช”[1][2]