โรงพยาบาลศรีสะเกษ เป็น โรงพยาบาลศูนย์ ระดับโรงพยาบาลขนาดใหญ่ อยู่ในจังหวัดศรีสะเกษ สังกัดกระทรวงสาธารณสุข ก่อตั้งเมื่อ พ.ศ. 2451 ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยการริเริ่มของ ขุนเวชการบริรักษ์ ผู้ดำรงตำแหน่งสาธารณสุขจังหวัดขุขันธ์ ตั้งแต่เมื่อครั้งจังหวัดศรีสะเกษ ยังใช้ชื่อเดิมว่า "จังหวัดขุขันธ์" ก่อนที่จะเปลี่ยนชื่อมาเป็น "จังหวัดศรีสะเกษ" ใน พ.ศ. 2481 หลังจากนั้นโรงพยาบาลประจำจังหวัดศรีสะเกษจึงใช้ชื่อว่า "โรงพยาบาลศรีสะเกษ" ตามชื่อจังหวัดที่มีการเปลี่ยนแปลงใหม่ [2] [3]ปัจจุบัน โรงพยาบาลตั้งอยู่ในเขตเทศบาลเมืองศรีสะเกษ ท้องที่ตำบลเมืองใต้ อำเภอเมืองศรีสะเกษ จังหวัดศรีสะเกษ บนเนื้อที่ 41 ไร่ บริเวณริมฝั่งลำน้ำห้วยสำราญ อันเป็นลำน้ำสาขาของแม่น้ำมูล เป็นศูนย์กลางแห่งการเรียนรู้ด้านสุขภาพของประชาชน เพื่อให้บริการในการส่งเสริมสุขภาพ การป้องกัน ฟื้นฟู และรักษาโรค แก่ชาวจังหวัดศรีสะเกษและจังหวัดใกล้เคียงในภูมิภาคอีสานใต้ ตลอดจนผุ้ป่วยจากประเทศเพื่อนบ้าน [3] นอกจากนั้น ยังเป็นสถาบันการผลิตแพทย์ หลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต ในฐานะศูนย์แพทยศาสตรศึกษาชั้นคลินิก ในเขตภาคตะวันออกเฉียงเหนือตอนล่าง