ในรัชสมัย พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เกิดอหิวาตกโรคระบาดชุกชุมเมื่อ พ.ศ. 2424 ในครั้งนั้นทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้จัดตั้งโรงพยาบาลขึ้นชั่วคราวในที่ชุมชนรวม 48 ตำบล ครั้นโรคร้ายเสื่อมถอยลง โรงพยาบาลจึงได้ปิดทำการ หากแต่ในพระราชหฤทัยทรงตระหนักว่า โรงพยาบาลนั้นยังประโยชน์บำบัดทุกข์ บำรุงสุข ให้พสกนิกรและผู้อยู่ใต้ร่มพระบรมโพธิสมภาร แต่การโรงพยาบาลนั้นเป็นการใหญ่ จำเป็นอยู่ที่ต้องมีคณะกรรมการเพื่อจัดการโรงพยาบาลให้สำเร็จ

วันที่ 22 มีนาคม พ.ศ. 2429 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งคณะกรรมการพิจารณาการจัดสร้างโรงพยาบาล ได้แก่ พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นสิริธัชสังกาศ, พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นดำรงราชานุภาพ, พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้าศรีเสาวภางค์, พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้าวัฒนานุวงศ์, พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าสายสนิทวงศ์, พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าปฤษฏางค์, พระยาโชฏึกราชเศรษฐี (เถียร โชติกเสถียร), หลวงสิทธินายเวร (บุศย์ เพ็ญกุล) และดอกเตอร์ ปีเตอร์ เคาแวน ทำหน้าที่จัดการและดำเนินการก่อสร้างโรงพยาบาลเพื่อพระราชทานให้เป็นสถานที่รักษาแก่ประชาชนอย่างเท่าเทียมกัน โดยสถานที่ตั้งของโรงพยาบาลนั้น อยู่ฝั่งตะวันตกของแม่น้ำเจ้าพระยา บริเวณ พระราชวังบวรสถานพิมุข หรือ วังหลัง ซึ่งเป็นวังเดิมของ กรมพระราชวังบวรสถานพิมุข เนื่องจากบริเวณดังกล่าวเป็นสถานที่รกร้าง แต่มีความร่มเย็นเหมาะสมสำหรับเป็นสถานที่รักษาพยาบาลผู้ป่วย [1]

พระเมรุ 5 ยอด สมเด็จเจ้าฟ้าพาหุรัดมณีมัย และสมเด็จเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ วัสดุก่อสร้างที่เหลือจากงานพระเมรุนำมาสร้าง "โรงพยาบาลศิริราช" ในระหว่างที่เตรียมการก่อสร้างโรงพยาบาลนั้น สมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ พระราชโอรสอันประสูติจาก สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง ได้ประชวรโรคบิดสิ้นพระชนม์ลงเมื่อวันที่ 31 พฤษภาคม พ.ศ. 2430 ยังความอาลัยเศร้าโศกแห่งพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าฯ ยิ่งนักถึงกับมีพระราชปณิธานอย่างแรงกล้าที่จะให้มีโรงพยาบาลขึ้น ครั้นเสร็จงานพระเมรุแล้ว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้รื้อโรงเรือนและเครื่องใช้ต่าง ๆ ในงานพระเมรุนำไปสร้างโรงพยาบาล ณ บริเวณวังหลังดังกล่าว นอกจากนี้ยังพระราชทานทรัพย์ส่วนของสมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ แก่โรงพยาบาลอีกด้วย

ในระยะแรกคณะกรรมการจัดสร้างโรงพยาบาล ได้จัดสร้างเรือนพักผู้ป่วยขึ้น 6 หลัง และเมื่อวันที่ 26 เมษายน พ.ศ. 2431 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาเสด็จพระราชดำเนินทรงประกอบพิธีเปิด และพระราชทานนามว่า "โรงศิริราชพยาบาล"[2] หรือที่ชาวบ้านนิยมเรียกว่า "โรงพยาบาลวังหลัง" โดยทำการบำบัดรักษาผู้ป่วยไข้ทั้งแผนปัจจุบันและแผนโบราณของไทย