โรงเรียนนวมินทราชูทิศ อีสาน เป็นโรงเรียน 1 ในจำนวน 5 โรงเรียน ตามโครงการจัดตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาของกรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ เพื่อเฉลิมพระเกียรติถวายเป็นพระราชสักการะแด่พระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร เนื่องในวโรกาสเฉลิมพระชนมพรรษาครบ 5 รอบ เมื่อพุทธศักราช 2530 เพื่อเป็นถาวรวัตถุทางการศึกษาสืบไป

โดยกระทรวงศึกษาธิการ ประกาศจัดตั้งเมื่อวันที่ 22 มีนาคม 2528 ใช้ชื่อว่า "โรงเรียนนวมราชูทิศ อีสาน" ต่อมาในวันที่ 14 สิงหาคม ปีเดียวกัน กระทรวงศึกษาธิการเห็นสมควรให้เปลี่ยนชื่อโรงเรียน เพื่อความสมบูรณ์และความไพเราะในเชิงอักษรศาสตร์ โดยอาศัยอำนาจตามข้อความในข้อ 23 แห่งประกาศของคณะปฏิวัติฉบับที่ 216 ลงวันที่ 29 กันยายน พ.ศ. 2515 จึงทำให้โรงเรียนเปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนนวมินทราชูทิศ อีสาน"

โดยการจัดตั้งโรงเรียนนวมินทราชูทิศ ขึ้น 5 โรงเรียน ตามหลักภูมิศาสตร์ของประเทศ ภาคละ 1 โรงเรียน ดังนี้

1. ส่วนกลาง โรงเรียนนวมินทราชูทิศ กรุงเทพมหานคร กรุงเทพมหานคร
2. ภาคใต้ โรงเรียนนวมินทราชูทิศ ทักษิณ ที่จังหวัดสงขลา
3. ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ โรงเรียนนวมินทราชูทิศ อีสาน ที่จังหวัดมุกดาหาร
4. ภาคกลาง โรงเรียนนวมินทราชูทิศ มัชฌิม ที่จังหวัดนครสวรรค์
5. ภาคเหนือ โรงเรียนนวมินทราชูทิศ พายัพ จังหวัดเชียงใหม่

กรมสามัญศึกษมีเจตนาอันแน่วแน่ที่จะจัดโรงเรียนมวมินทราชูทิศ ทั้ง 5 แห่ง ให้เป็นโรงเรียนขนาดใหญ่ 60 ห้องเรียน สามารถรับนักเรียนเข้าเรียนทั้งระดับมัธยมศึกษาตอนต้นและตอนปลาย จำนวน 2,700 คน โดยจัดให้โรงเรียนมีความพร้อมความสมบูณ์ ด้านอาคารเรียน อาคารประกอบ วัสดุครุภัณฑ์ อุปกรณ์การเรียนการ สอน ตลอดจนกำลังบุคลากร กรมสามัญศึกษาปรารถนาที่จะส่งเสริมโรงเรียนนวมินทราชูทิศ 5 แห่ง ให้มีคุณภาพมาตรฐานสูง มีเอกลักษณ์เฉพาะตัวในด้านการบริหาร การปกครอง นักเรียนมีระเบียบวินัย มีศีลธรรมจรรยาและมีความกตัญญูกตเวทีต่อประเทศชาติ และพระมหากษัตริย์ อย่างดีเยี่ยมสมกับชื่อ โรงเรียนนวมินทราชูทิศ

ปัจจุบันโรงเรียนเปิดทำการเรียนการสอนในระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนต้น และระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนปลาย