ในสมัยกรุงรัตนโกสินทร์ เมื่อประมาณ พ.ศ. 2503 ท่านเจ้ากรับนายโรงละครซึ่งเป็นเจ้าของโรงละครนอกที่มีชื่อเสียงในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ ๓ สืบเนื่องจนถึงรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ ๔ เป็นผู้บริจาคที่ดิน เจ้ากรับละครเป็นทั้งครูสอนและนายโรงละคร (เจ้าของโรงละคร) รับงานแสดงละครจนมีฐานะร่ำรวย จึงนำเงินที่ได้จากการแสดงละครมาสร้างวัดใกล้ๆ บ้านขึ้น และได้ตั้งชื่อตามคำเรียกของชาวบ้านให้ว่า วัดนายโรง วัดนายโรงเดิมมีชื่อเรียกหลายๆ ชื่อด้วยกัน บ้างก็เรียกว่า วัดเจ้ากรับ หรือ วัดเจ้ากรับละคร ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ ๔ พระองค์ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานชื่อวัดนายโรงใหม่ว่า วัดสัมมัชชผล แต่ประชาชนไม่นิยมจึงเรียกติดปากกันว่าวัดนายโรง สถานที่นี้มีโบราณสถาน โบราณวัตถุที่สวยงาม และมีความสงบร่มรื่น ในอดีตเคยเป็นที่พำนักของ หลวงปู่รอด ซึ่งเป็นพระอาจารย์ที่มีชื่อเสียงโด่งดังด้านการสอนวิปัสสนากรรมฐาน ด้านวิทยาคมและวัตถุมงคล โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เบี้ยแก้ และลูกอมชานหมาก

โรงเรียนมัธยมวัดนายโรง ก่อตั้งเมื่อวันที่ 14 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2498 ตั้งอยู่ที่ถนนบรมราชชนนี แขวงอรุณอมรินทร์ เขตบางกอกน้อย กรุงเทพมหานคร 10700 บนที่ดินของวัดสองวัดคือ วัดนายโรงและวัดบางบำหรุ โดยได้รับการมอบที่ดินจากพระอธิการแนบ ได้มอบที่ดิน จำนวน 5 ไร่ 2 ตารางวา เจ้าอาวาสวัดนายโรง และพระครูรัตนโสภณ เจ้าอาวาสวัดบางบำหรุได้มอบที่ดินอีก 119 ตารางวา รวมเนื้อที่ทั้งหมด 5 ไร่ 1 งาน 22 ตารางวา และเปิดทำการสอนครั้งแรกในระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนต้นเมื่อวันที่ 17 พฤษภาคม พ.ศ. 2498 อาศัยศาลาการเปรียญของวัดนายโรง ระดับชั้น มัธยมศึกษาปีที่ 1 จำนวน 2 ห้องเรียน มีนักเรียน 77 คน ครู 3 คน มีนายธำรง โกมลบุตร เป็นครูใหญ่คนแรก และเปิดสอนในระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนปลายครั้งแรกในปี พ.ศ. 2524 โรงเรียนวัดนายโรงได้ขออนุมัติเปลี่ยนชื่อเป็น โรงเรียนมัธยมวัดนายโรง ในวันที่ 6 กันยายน พ.ศ. 2539

โรงเรียนมัธยมวัดนายโรง ได้รับคัดเลือกให้เป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาดีเด่นของกรมสามัญศึกษา ได้รับพระราชทาน ในปีการศึกษา พ.ศ. 2524, พ.ศ. 2534 และพ.ศ. 2541 โรงเรียนได้เข้าร่วมโครงการโรงเรียนมาตรฐานสากล (The International Standard School Project หรือ ISSP) ในปีการศึกษา 2545 ได้รับอนุมัติจาก กระทรวงศึกษาธิการ ให้เปิดสอนหลักสูตรการเรียนการสอนภาคภาษาอังกฤษ(Engllish Program) ปัจจุบันโรงเรียนมัธยมวัดนายโรง สำกัดสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาเขต 1