พ.ศ. 2491 กรมสามัญศึกษาได้ให้งบประมาณในการจัดสร้างโรงเรียนประจำอำเภอยะโสธร เป็นเงินทั้งสิ้น 150,000 บาท เมื่อแล้วเสร็จใช้ชื่อว่า "โรงเรียนยโสธร" สังกัดจังหวัดอุบลราชธานีในเวลานั้น แรกเริ่มนั้นยังไม่มีอาคารและสถานที่เรียน โดยใช้อาคารเรียนของโรงเรียนเทศบาล 1 สุขวิทยากรตั้งตรงจิตร 15 เป็นอาคารเรียนชั่วคราว

พ.ศ. 2493 ทางจังหวัดได้จัดสร้างอาคารเรียน เป็นอาคารชั้นเดียวใต้ถุนสูงมุงกระเบื้องจำนวน 6 ห้องเรียน โดยมี นายเสนอ นาระดล ศึกษาธิการจังหวัดอุบลราชธานี และ นายวิจิตร อาจารยางกูร ศึกษาธิการอำเภอยโสธร เป็นผู้ดำเนินการก่อสร้าง ดังนั้น ในปี พ.ศ. 2493 จึงได้ย้ายมาเรียนที่อาคารสร้างใหม่โดยเปิดสอนตั้งแต่ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1-3 มี นายพร ศุภศร เป็นครูใหญ่คนแรก มีเนื้อที่ 55 ไร่ 3 งาน 20.5 ตารางวา

วันที่ 1 มีนาคม พ.ศ. 2515 อำเภอยโสธร ได้แยกตัวออกจากจังหวัดอุบลราชธานีเป็น จังหวัดยโสธร โรงเรียนยโสธรจึงได้รับการยกฐานะขึ้นเป็นโรงเรียนแบบสหศึกษาประจำจังหวัดยโสธร เปิดทำการสอนตั้งแต่มัธยมศึกษาตอนตัน ถึงระดับมัธยมศึกษาตอนปลายใน พ.ศ. 2516 เป็นต้นมา

พ.ศ. 2558 โรงเรียนยโสธรพิทยาคมได้เข้าร่วมโครงการโรงเรียนมาตรฐานสากล World Class Standard School ซึ่งในจังหวัดยโสธรมีโรงเรียน 4 แห่ง ที่เข้าร่วมโครงการโรงเรียนมาตรฐานสากลได้แก่ โรงเรียนยโสธรพิทยาคม, โรงเรียน​มหาชนะชัย​วิทยาคม,​ โรงเรียน​คำ​เขื่อน​แก้วชนูปถัมภ์ และ​โรงเรียนเลิงนกทา