เมื่อวันที่ 5 ตุลาคม พ.ศ. 2472 ได้มีการจัดตั้งโรงเรียนสตรีกาญจนานุเคราะห์ หรือปัจจุบันรู้จักกันในนามโรงเรียนกาญจนานุเคราะห์ เพื่อเปิดโอกาสให้นักเรียนสตรีได้มีโอกาสเล่าเรียนเทียบเท่ากับนักเรียนชาย ทางราชการจึงได้ให้มีการแยกสาขาจากโรงเรียนประจำจังหวัดกาญจนบุรี วิสุทธิรังษี และให้มีการก่อตั้งโรงเรียนสตรีขึ้นโดยเป็นสาขาหนึ่งของโรงเรียนชายประจำจังหวัดกาญจนบุรี โดยมีนายฮั้ว เวชวงษ์ เป็นผู้รักษาการแทนครูใหญ่ในขณะนั้น จนถึงปลายปี พ.ศ. 2472 ทางกระทรวงธรรมการ (ปัจจุบันคือ กระทรวงศึกษาธิการ) ได้แต่งตั้งหม่อมหลวงเชื้อ พรหมเดชเป็นครูใหญ่แทน จึงได้ย้ายสถานที่ไปอาศัยเรียนบนชั้นสองของตึกสโมสรข้าราชการจังหวัดกาญจนบุรี (ปัจจุบันคือบริเวณหน้าสวนสาธารณะพระบรมราชานุสาวรีย์ พระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว) ในการแยกสาขาโรงเรียนนี้พระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอรประพันธ์รำไพ กับ พระเจ้าบรมวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอดิศัยสุริยาภา พระราชธิดาในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ประทานเงินสมทบในการก่อสร้างโรงเรียนสตรีประจำจังหวัดกาญจนบุรี องค์ละ ๒๐๐ บาท และเจ้าจอมสมบูรณ์ ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว บริจาค ๕๐ บาท รวมเป็นเงิน ๔๕๐ บาท[9]

เมื่อวันที่ 17 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2517 กรมสามัญศึกษาได้ส่งหนังสือแจ้งไปยังอำเภอทองผาภูมิตามหนังสือของจังหวัด ที่ กจ.23/1021 เพื่ออนุญาตให้อำเภอทองผาภูมิก่อตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาประจำอำเภอขึ้น โดยเปิดชั้น ม.ศ. 1 เป็นสหศึกษา ในสาขาที่ 2 ของโรงเรียนวิสุทธรังษี จังหวัดกาญจนบุรีและให้คณะครูอาจารย์ดูแลกิจการของโรงเรียนแห่งนี้ด้วย โดยใช้ชื่อโรงเรียนว่า "โรงเรียนวิสุทธรังษี สาขาทองผาภูมิ" [2] [3] โดยมีนายนพเกียรติ กองเกตุใหญ่รักษาการในตำแหน่งครูใหญ่ ต่อมาเมื่อ พ.ศ. 2518 ทางโรงเรียนได้เปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนทองผาภูมิวิทยา" แทนชื่อเดิม