ตลอดระยะเวลากว่าหนึ่งศตวรรษที่ผ่านมามหาวิทยาลัยมหิดล มีบทบาทที่สำคัญในการเป็นสถาบันอุดมศึกษาที่ผลิตบุคลากรที่เปี่ยมไปด้วยความรู้ ความสามารถ และจริยธรรม ให้ออกไปรับใช้สังคมอย่างต่อเนื่อง ภายใต้ปณิธาน มหาวิทยาลัยมหิดล คือ ปัญญาของแผ่นดิน ด้วยความตระหนักและเล็งเห็นถึงความสำคัญของการยกระดับมาตราฐานการศึกษาก่อนระดับอุดมศึกษาให้แก่เยาวชนซึ่งเป็นฐานล่างอันสำคัญในการสร้างบุคลากรที่มีคุณภาพเพื่อรองรับการเจริญเติบโตของโลก ทางด้านความเชี่ยวชาญ ด้านองค์ความรู้ และด้านภาษา

ดังนั้นมหาวิทยาลัยมหิดล จึงได้ริเริ่มโครงการจัดตั้งโรงเรียนสาธิตนานาชาติ มหาวิทยาลัยมหิดล ขึ้นเมื่อวันที่ 18 สิงหาคม พ.ศ. 2553[1]ตามมติที่ประชุมสภามหาวิทยาลัยมหิดล ครั้งที่ 441 โดยมี รศ.นพ.วิชาญ โชคธนะศิริ รองอธิการบดีฝ่ายการคลังและทรัพย์ มหาวิทยาลัยมหิดล(ในขณะนั้น) เป็นประธานคณะกรรมการบริหารโรงเรียนสาธิตนานาชาติ มหาวิทยาลัยมหิดล และ ดร.เพ็ญนี หล่อวัฒนพงษา ผู้อำนวยการโรงเรียน(ท่านแรก) โดยโรงเรียนสาธิตนานาชาติ จะเป็นนวัตกรรมทางการศึกษาที่มีเอกลักษณ์เฉพาะและโดดเด่นด้วยการผนึกกำลังความเชี่ยวชาญในศาสตร์หลากหลายสาขาจากคณะ/สถาบันและหน่วยงานต่างๆของมหาวิทยาลัย อาทิ วิทยาลัยนานาชาติ วิทยาลัยดุริยางคศิลป์ คณะวิทยาศาสตร์ คณะศิลปศาสตร์ คณะสังคมศาสตร์และมนุษยศาสตร์ คณะเทคโนโลยีสารสนเทศและการสื่อสาร สถาบันนวัตกรรมการเรียนรู้ คณะทันตแพทยศาสตร์ วิทยาลัยวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีการกีฬา และศูนย์จิตตปัญญาศึกษา

เพื่อสนองตอบต่อการสื่อสารในโลกยุคปัจจุบันที่ใช้ภาษาอังกฤษเป็นหลักในการสื่อสาร สืบค้นความรู้ การเรียนการสอน จึงต้องใช้หลักสูตรนานาชาติ ทั้งเป็นการเตรียมเด็กไทยเข้าสู่ประชาคมอาเซียนและสากล โดยนักเรียนของโรงเรียนสาธิตนานาชาติ มหาวิทยาลัยมหิดล จะมีลักษณะของความเป็นไทย แต่สามารถสื่อสารเป็นสากล และคิดวิเคราะห์เป็น ทั้งนี้ นักเรียนยังมีโอกาสเรียนต่อได้ในระดับอุดมศึกษาภาคภาษาไทยในประเทศหรือศึกษาต่อต่างประเทศ โดยโรงเรียนจะจัดการเรียนการสอนให้สอดคล้องกับคณะวิชาที่นักเรียนต้องการสอบเข้า อาทิ แพทย์ ทันตแพทย์ เป็นต้น [2]

ในปี พ.ศ. 2556 โรงเรียนสาธิตนานาชาติ มหาวิทยาลัยมหิดล จัดการเรียนการสอนครบหลักสูตรมัธยมศึกษาตอนปลายระดับเกรด 10 ถึงเกรด 12 เปิดรับนักเรียนเป็นรุ่นแรก ประมาณ 200 คน ปัจจุบันมีนักเรียนประมาณ 600 คน โรงเรียนสาธิตนานาชาติ มหาวิทยาลัยมหิดลนั้นนอกจากจะมีมาตรฐานการศึกษาซึ่งกำหนดโดยสำนักนักงานคณะกรรมการการศึกษาขึ้นพื้นฐาน กระทรวงศึกษาฐิการแล้วนั้น ยังได้รับการรับรองเป็นโรงเรียนมาตรฐานสากลจาก Western Association of Schools and Colleges หรือ WASC ซึ่งเป็นสถาบันรับรองมาตรฐานการศึกษาจากสหรัฐอเมริกา [3] ซึ่งเป็นการยืนยันถึงคุณภาพที่ได้รับการยอมรับในระดับโลก