ภายหลังจากสงครามโลกครั้งที่หนึ่งสงบลง โรงเรียนอัสสัมชัญได้ขยายตัวอย่างรวดเร็ว เจษฎาจารย์มาร์ติน เดอ ตูรส์ และคณะที่ปรึกษา มีแนวความคิดที่จะเปิดโรงเรียนแห่งใหม่ในกรุงเทพฯ เพื่อรองรับการขยายตัวของโรงเรียนอัสสัมชัญ ประกอบกับท่านได้รับข้อเสนอ จากบาทหลวงบรัวซา อธิการโบสถ์นักบุญฟรังซิสซาเวียร์ เสนอให้ที่ดินบริเวณถนนสามเสน เป็นสถานที่ก่อสร้าง

การขยายตัวมาเปิดโรงเรียนเซนต์คาเบรียล ในฐานะสาขาที่สองของคณะภราดาเซนต์คาเบรียล มิได้เกิดขึ้นท่ามกลางสภาพบ้านเมืองปกติ แม้ว่าประเทศไทยจะอยู่ห่างจากสงครามครั้งนั้นมาก แต่ผลกระทบทางเศรษฐกิจ สังคม ทำให้วัสดุที่จำเป็นสำหรับการก่อสร้างขาดแคลน และมีราคาแพง ขณะที่แรงงานกรรมกรก็เป็นสิ่งหายากเช่นกัน

เจษฎาจารย์มาร์ตินจึงได้เริ่มดำเนินการก่อสร้างโรงเรียนเซนต์คาเบรียล ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1920 โดยท่านเป็นนายช่างสถาปนิกออกแบบให้คำปรึกษาเองและมีนายเบเกอแลง (Mr. Be'quelin) เป็นวิศวกร ในขณะที่ดำเนินการก่อสร้างโรงเรียนอยู่นั้น ได้ใช้บ้านของนายเบอลี่ เป็นโรงเรียนชั่วคราว ในปีแรกมีนักเรียนทั้งสิ้น 141 คน

โรงเรียนสร้างเสร็จสมบูรณ์ในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 1922 มีตึกหลังใหญ่เรียกว่า "ตึกแดง" โดยส่วนที่เป็นไม้ใช้ไม้สักทั้งสิ้น ซึ่งบริษัทบอมเบย์เบอรม่า เป็นผู้ติดต่อส่งวัสดุต่าง ๆ ในการก่อสร้าง คิดตามบัญชีที่บันทึกไว้ทั้งสิ้นเป็นเงินประมาณ หนึ่งแสนเศษ ในระยะแรกรู้จักกันในนาม "โรงเรียนอัสสัมชัญ สามเสน" และได้รับบุคลากรจากโรงเรียนอัสสัมชัญไปช่วยก่อร่างสร้างตัว ด้วยเหตุนี้เองในปีแรกจึงมีนักเรียนมาสมัครเป็นจำนวนถึง 150 คน

สถานที่ตั้ง

ถนนสามเสน แขวงวชิรพยาบาล เขตดุสิต กรุงเทพมหานคร ที่ตั้งโรงเรียนมีบริเวณติดต่อกับชุมชนที่หลากหลายมาก โดยอาณาเขตด้านหลังโรงเรียนติดกับโรงเรียนเซนต์ฟรังซิสซาเวียร์คอนแวนต์ อ้อมมาทางด้านซ้าย ทางซอยสามเสน 13 (มิตรคาม) จะติดกับที่ดินของโบสถ์เซนต์ฟรังซิสซาเวียร์ ซึ่งจะมีบ้านเรือนร้านค้าทางด้านติดถนนสามเสน แล้วถัดมาในซอยมิตรคามก็จะเป็นสุสานของโบสถ์ฯ และที่พัก ฝั่งตรงข้ามกับเขตโรงเรียนเดิม ก็รายล้อมด้วยสถานศึกษาอื่น ๆ ในละแวกโรงเรียนได้แก่ มหาวิทยาลัยสวนดุสิต มหาวิทยาลัยราชภัฏสวนสุนันทา โรงเรียนวัดราชาธิวาส สมาคมนักเรียนเก่าเบญจมบพิตรในพระบรมราชูปถัมภ์ สมาคมศิษย์เก่าสวนกุหลาบวิทยาลัย ในพระบรมราชูปถัมภ์ และหอสมุดแห่งชาติ