โอโรจิมารุได้แอบเข้าหมู่บ้านโคโนฮะในช่วงการสอบจูนิน โดยปลอมตัวมาโดยการลอกหน้าของนินจาหมู่บ้านอื่นใส่ในหน้าของตัวเอง และได้วางแผนให้นินจาจากหมู่บ้านโอโตะ เข้ามาสอบในขณะเดียวกันในฐานะอาจารย์นินจาประจำหมู่บ้านโอะโตะ โดยในระหว่างการสอบรอบที่สองในป่า โอโรจิมารุได้มาโจมตีกลุ่มของนารูโตะ เพื่อต้องการร่างกายของซาสึเกะ ไปเป็นร่างของตัวเอง โดยได้ผนึกอักขระไว้ที่คอของซาสึเกะ และได้หนีไป หลังจากนั้นในระหว่างรอบคัดเลือกเข้าสู่รอบสุดท้าย โอโรจิมารุได้ปรากฏตัวออกมาในฐานะอาจารย์ประจำหมู่บ้านโอะโตะ คอยสังเกตการณ์ ภายหลังรอบคัดเลือกได้จบลง แผนการโจมตีหมู่บ้านโคโนฮะ จากความร่วมมือของหมู่บ้านซึนะและหมู่บ้านโอโตะได้เตรียมอย่างสมบูรณ์ ในวันสอบจูนินรอบสุดท้าย โอโรจิมารุได้สังหารคาเซะคาเงะรุ่นที่ 4 ผู้เป็นพ่อของกาอาระ และได้ปลอมตัวเป็นคาเซะคาเงะ นั่งดูการแข่งขันข้างๆ กับโฮคาเงะรุ่นที่ 3 เมื่อสัญญาณการโจมตีดังขึ้น โอโรจิมารุได้ต่อสู้กับโฮคาเงะรุ่นที่ 3 โดยมีนินจาจากหมู่บ้านโอะโตะอีก 4 คน ช่วยกางคาถาม่านพลังไม่ให้คนอื่นเข้ามายุ่งในระหว่างที่โอโรจิมารุสู้กับโฮคาเงะรุ่นที่ 3 โดยในระหว่างการต่อสู้ โอโรจิมารุได้ใช้ร่างของลูกน้องตัวเองสังเวยเพื่อที่จะใช้คาถาสัมภเวสีคืนชีพร่างของ โฮคาเงะรุ่นที่ 1 และ โฮคาเงะรุ่นที่ 2 มาช่วยต่อสู้ ภายหลังการต่อสู้สิ้นสุดลง โฮคาเงะรุ่นที่ 3 ไม่สามารถเอาชนะโอโรจิมารุซึ่งเป็นอดีตศิษย์ได้ และได้เสียชีวิตลง พร้อมทั้งผนึกวิชานินจาจากแขนทั้งสองข้างของโอโรจิมารุ ซึ่งทำให้ไม่สามารถใช้วิชานินจากับแขนได้อีกต่อไป

การต่อสู้สิ้นสุดลงโอโรจิมารุ ได้ตัดสินใจออกตามหาซึนาเดะ นินจาแพทย์อดีตเพื่อนร่วมทีมเพื่อให้มาช่วยรักษามือทั้งสองข้าง ซึ่งสภาพของโอโรจิมารุก็อ่อนแรงลงอย่างหนัก โดยได้ตกลงกับซึนาเดะว่า ถ้ารักษามือทั้งสองข้างให้ จะช่วยปลุกร่างของนาวากิ น้องชาย และดันอดีตแฟนของซึนาเดะ ที่ทั้งสองคนเสียชีวิตในช่วงของสงครามนินจาคืนมา แต่ซึนาเดะใช้เวลาตัดสินใจ 1 อาทิตย์และได้ปฏิเสธข้อเสนอของโอโรจิมารุ และได้ประกาศจะล้างแค้นให้ทุกคนในหมู่บ้านโคโนฮะ โดยทั้งสองคน รวมทั้ง จิไรยะ ได้เกิดการต่อสู้กัน แล้วโอโรจิมารุกับคบุโตะก็ได้หนีไป

สุดท้ายโอโรจิมารุได้ตัดใจและได้เปลี่ยนวิญญาณของตัวเองไปอยู่ในร่างของนินจาคนอื่นเพื่อให้หายจากผนึกของโฮคาเงะรุ่นที่ 3 ในขณะเดียวกันก็รอการเปลี่ยนวิญญาณไปอยู่ในร่างของซาสึเกะ ที่หนีมาจากหมู่บ้านโคโนฮะ และ นารุโตะก็ได้ต่อสู้กับซาสึเกะ โดยที่นารุโตะไม่ยอมให้ซาสึเกะไปจึงต่อสู้เพื่อห้ามไว้ ถัดมา ฃนารุโตะได้สู้กับซาสึเกะ ตัวเองสลบไป แล้วซาสึเกะจึงไปที่หมู่บ้านโอะโตะ เพื่อให้โอโรจิมารุสอนวิธีเพิ่มความแข็งแกร่งของตัวเองหรือให้ตัวเองเก่งขึ้น แต่ซาสึเกะมาช้า ทางโอโรจิมารุรอไม่ไหวจึงย้ายร่างไปที่หนูทดลองคนสุดทท้ายในรังของตนแทน พอซาสึเกะมาก็รับมาฝึกวิชา

ผ่านไป 2 ปีครึ่ง ทีมนารุโตะที่ได้รับคำสั่งให้มาพบกับสายลับของซาโซริ ซึ่งก็คือ ยาคุชิ คาบุโตะ แต่คาบุโตะที่ร่วมมือกับโอโรจิมารุก่อนแล้ว ได้ร่วมมือกับโอโรจิมารุต่อสู้กับทีมของนารุโตะ ทำให้นารุโตะแสดงพลังจิ้งจอกเก้าหางออกมาถึง 4 หาง แล้วโอโรจิมารุก็หนีไปพร้อมกับคาบูโตะ

หลังจากนั้นเริ่มถึงเวลาเปลี่ยนวิญญาณไปอยู่ในร่างของซาสึเกะ แต่โดนซาสึเกะกำจัดไปและไปอยู่ในอักขระสาปของซาสึเกะ แล้วออกมาในตอนที่สู้กับอิทาจิโดนอิทาจิใช้ดาบโทซึกะแทงเข้าทำให้ถูกผนึกเข้าไปในโลกแห่งคาถาลวงตานิรันดร์ แต่ก็มีงูขาวที่เป็นส่วนสุดท้ายของโอโรจิมารุหนีออกมาจากตัวซาสึเกะได้ตัวหนึ่ง ขณะหนีถูกเศษไฟของเทวีสุริยาเผาทำลายไป ในสงครามโลกนินจาครั้งที่ 4 หลังจากที่อิทาจิใช้อิซานามิกับคาบูโตะหยุดคาถาสัมปเวสีคืนชีพ ซาสึเกะได้ใช้ไคจาโฮอินเพื่อเรียกโอโรจิมารุออกมาจากตัวอังโกะ ทำให้อักขระสาปในตัวอังโกะหายไป โดยโอโรจิมารุไม่สนใจในสงคราม กับถูกใจเป้าหมายของซาสึเกะ และเอาจักระของตัวเองออกจากคาบูโตะ แล้วนำทางพวกซาสึเกะ ที่มีจูโกะกับซุยเงสึไปเอาหน้ากากของยมทูต ที่วัดของตระกูลอุซึมากิ จากนอกโคโนฮะแล้วไปที่ห้องใต้ดินของศาลเจ้านาคาโนะของอุจิวะ เพื่อทำพิธีให้ยมทูตสิงร่างโอโรจิมารุสลายคาถาสะกดปิดผนึกซากอสูร เพื่อที่จะนำแขนกลับมา ได้ใช้คาถาสัมปเวสีคืนชีพเพื่อเรียกโฮคาเงะรุ่นที่ 1 ถึง 4 ออกมาโดยใช้เซ็ตซึสีขาวที่ออกมาจากตัวของซาสึเกะถึง 6 ตัว โดยใช้ 4 ตัวสังเวย แล้วย้ายร่างเข้าไปในซ็ตซึสีขาว 1 ใน 2 ตัวที่เหลือ ส่วนตัวสุดท้ายถูกจูโกะดูดจักระเพื่อฟื้นตัว แล้วโฮคาเงะบอกคำตอบที่ซาสึเกะต้องการ จนซาสึเกะตัดสินใจจะเข้าร่วมสงครามเพื่อปกป้องสิ่งที่อิทาจิปกป้องไว้ โอโรจิมารุที่คลายการควบคุมสัมภเวสีคืนชีพ โฮคาเงะทั้ง4 จูโกะ ซุยเงสึ และคารินที่ออกมาจากโคโนฮะเพื่อมาหาซาสึเกะ โฮคาเงะรุ่นที่ 3 ถามว่าทำไมถึงช่วยซาสึเกะ โอโรจิมารุตอบว่าตอนที่อยู่ในตัวของคาบูโตะได้รู้บางอย่างว่าสิ่งที่คาบูโตะทำไม่ใช่ความสมบูรณ์แบบแต่แล้วล้มเหลว แต่ตอนนี้สนใจซาสึเกะที่ตัดสินใจเลือกเส้นทางที่ต่างออกไป ซึ่งไม่เหมือนคาบูโตะที่ไม่ยอมเลียนแบบตน ทั้งหมดเหิญไปด้วยคาถาของโทบิรามะเข้าร่วมสงครามโลกนินจาครั้งที่ 4 ในสงครามได้นำพาคารินกับซุยเงสึไปหาพวกคาเงะเพื่อรักษา เพราะบาดเจ็บสาหัสจากการต่อสู้กับอุจิวะ มาดาระ พร้อมกับบอกเหตุผลที่ช่วยซาสึเกะเพราะตนต้องการู้ว่าซาสึเกะจะเลือกทางแบบไหนต่อไป แล้วก็พาไปร่วมสงคราม พอสิบหางออกมาจากตัวโอบิโตะได้สำเร็จ โอโรจิมารุก็นำทีมเหยี่ยวไปสู้กับเซ็ตสึโทบิ จัดการจนเซ็ตสึโทบิเสียท่า แล้วพาไปหาซาสึเกะที่ใกล้ตายกับเพื่อไปหาดูว่าใครเป็นอยู่ข้างๆ ผลออกมาคือคาบุโตะช่วยรักษาซาสึเกะ พอซาสึเกะฟื้นไปสู้ จนมีแต่ทีมคาคาชิเท่านั้นที่รอดจากจันทรานิรันดร์ แตทุกคนทั้งโลกโดนหมด พอถูกนารุโตะกับซาสึเกะคลายจันทรานิรันดร์ จนทุกคนทั้งโลกรอดพ้นวิกฤตจนจบสงคราม พอหลังจากนั้นโอโรจิมารุนำทีมเหยี่ยวของซาสึเกะไปศูนย์วิจัยเพื่อสร้างศูนวิจัยทำการค้นคว้าโดยไม่ยุ่งเกี่ยวกับใครอีก ทางซาสึเกะกลับโคโนฮะแล้วออกเดินทาง ส่วนคาบุโตะที่เป็นมือขวาออกจากกลุ่มไปทำงานที่สถานกำพร้าที่เคยอยู่กับโดนโทษที่นั่น ทางโอโรจิมารุทำการค้นคว้าวิจัยไปหลายปีปัจจุบันมีลูกชายชื่อ มิสึกิ โดยสร้างมา 2 คน คนแรกสร้างมาโดยเพื่อดูทางเลือให้มิสึกิเลือกทางเลือกที่แตกต่างแต่ล้มเหลว จึงให้มิสึกิคนแรกเปลี่ยนชื่อเป็น ลอค กับ สร้างคนที่ 2 ขึ้นมา กับทำการทดสอบไป 6 ครั้งล้มเหลว โดยทุกครั้งให้กินยาลบความทรงจำ พอครั้งที่ 7 ก็ทำอีกครั้งผลอกมาแตกต่างกับมิสึกิใช้โหมดเซียนเหมือนจูโกะได้ กับปล่อยให้หนีไป กับมอบความหวังให้คือให้ไปโคโนะอเจอข้อมูลโบรูโตะที่โอโรจิมารุ เพราะจงใจให้มิสึกิมีเพื่อน อยู่โคโนะฮะพอเรียนจบเป็นเกะนินในทีมโคโนฮะมารุ ทางโอโรจิมารุก็ทำการวิจัยต่อ พอซาสึเกะกับนารูโตะมาทำคดีเรื่องชินกับแสงอุษา จึงบอกข้อมูลให้กับตนจะไม่ยุ่งเกี่ยวกับโลกภายนอก