ในเดือนมิถุนายน 2020 สถาบันภูมิแพ้และโรคติดต่อแห่งชาติสหรัฐ (US National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) ได้ยืนยันว่า การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 สำหรับวัคซีนที่มหาวิทยาลัยออกซฟอร์ดและบริษัทแอสตราเซเนกาจะเริ่มในเดือนกรกฎาคม 2020[11]

ในเดือนกรกฎาคม 2020 บริษัทได้ร่วมกับบริษัท IQVIA ซึ่งเป็นบริษัทข้ามชาติผู้ทำกิจการในการทดลองทางคลินิก เพื่อเร่งการทดลองในสหรัฐ[12]ในวันที่ 31 สิงหาคม 2020 บริษัทก็ประกาศว่า ได้เริ่มรับอาสาสมัคร 30,000 คนในการทดลองระยะที่ 3 ซึ่งรัฐบาลสหรัฐเป็นผู้ให้ทุน[13]

ในวันที่ 8 กันยายน 2020 บริษัทได้หยุดการทดลองทั่วโลกเพื่อตรวจสอบผลไม่พึงประสงค์ที่เกิดกับอาสาสมัครในสหราชอาณาจักร[14][15][16]ต่อมาวันที่ 13 กันยายน จึงดำเนินการต่อในสหราชอาณาจักรหลังจากเจ้าหน้าที่ควบคุมของรัฐสรุปว่า ปลอดภัย[17]ผู้เชี่ยวชาญได้วิจารณ์ความปลอดภัยของวัคซีนโดยให้ข้อสังเกตว่า บริษัทไม่ยอมให้รายละเอียดเกี่ยวกับปัญหาทางประสาทที่รุนแรงของอาสาสมัครสองคนที่ได้วัคซีนในบริเตน[18]แม้การทดลองจะดำเนินต่อไปในสหราชอาณาจักร บราซิล แอฟริกาใต้ ญี่ปุ่น[19]และอินเดีย แต่ก็ไม่ได้ดำเนินการต่อในสหรัฐจนถึงวันที่ 23 ตุลาคม[20]เพราะกำลังตรวจปัญหากับอาสาสมัครคนหนึ่ง[21]

ในวันที่ 15 ตุลาคม 2020 แพทย์วัย 28 ปีในกรุงรีโอเดจาเนโร บราซิล ผู้ได้รับยาหลอก ไม่ได้รับวัคซีน ได้เสียชีวิตเพราะภาวะแทรกซ้อนเนื่องกับโควิด[22][23][24]สำนักงานควบคุมสาธารณสุขบราซิล (Anvisa) จึงประกาศว่าจะดำเนินการทดลองต่อไปในบราซิล[25]

ในวันที่ 23 พฤศจิกายน 2020 มหาวิทยาลัยออกซฟอร์ดและบริษัทแอสตราเซเนกาได้ประกาศผลในระหว่างการทดลองระยะที่ 3 (interim)[10]โดยวิธีที่ใช้คำนวณประสิทธิศักย์ของวัคซีนก็ถูกวิจารณ์ เพราะรวมค่าอัตราร้อยละ 62 กับร้อยละ 90 จากกลุ่มทดลองต่าง ๆ ที่ได้ยาในขนาดต่าง ๆ จนได้ผลลัพธ์เป็นอัตราร้อยละ 70[5][26][27]บริษัทจึงกล่าวว่า จะทำการทดลองในประเทศต่าง ๆ โดยใช้ขนาดยาที่ต่ำกว่าซึ่งให้ผลร้อยละ 90[28]

การตีพิมพ์ผลการวิเคราะห์ในระหว่างอย่างสมบูรณ์ในวันที่ 8 ธันวาคม 2020 จากการทดลองที่กำลังทำอยู่ 4 แห่ง ซึ่งเป็นการทดลองแบบอำพราง สุ่ม และมีกลุ่มควบคุม ได้ให้ความชัดเจนยิ่งขึ้น[29]ในกลุ่มที่ได้รับวัคซีนโดสแรกเกิน 21 วันแล้ว ไม่มีการเข้า รพ. หรือเกิดโรคที่รุนแรง ไม่เหมือนกับกลุ่มควบคุม เหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์และรุนแรงเกิดขึ้นประมาณเท่า ๆ กันระหว่างกลุ่มที่ได้วัคซีนกับกลุ่มควบคุม คือไม่จัดว่าวัคซีนทำให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ชนิดรุนแรงมากขึ้นมีรายงานว่าเกิด transverse myelitis (TM) กับอาสาสมัครคนหนึ่งหลังจากได้วัคซีนโดสที่สองโดยอาจเกี่ยวกับวัคซีน โดยคณะประสาทแพทย์อิสระได้วินิจฉัยว่า น่าจะเกิดความเสียหายที่ปลอกไมอีลินของเซลล์ประสาทในไขสันหลัง (spinal cord demyelination) ช่วงสั้น ๆ ที่ไม่รู้สาเหตุมีกรณี TM อีกสองกรณี กรณีหนึ่งในกลุ่มที่ได้วัคซีน อีกกรณีหนึ่งในกลุ่มควบคุม คณะประสาทแพทย์พิจารณาทั้งสองกรณีว่าไม่เกี่ยวกับการได้วัคซีน[29]

ในวันที่ 11 ธันวาคม 2020 แอสตราเซเนกาประกาศว่าจะคุยกับสถาบันวิจัยวัคซีน Gamaleya Research Institute ของรัสเซีย ว่าถ้ารวมวัคซีนที่ใช้เทคโนโลยีอะดีโนไวรัสทั้งสอง คือ AZD1222 และ Gam-COVID-Vac (สปุตนิก 5) จะป้องกันโรคได้ดีขึ้นหรือไม่การทดลองทางคลินิกคาดว่าจะเริ่มในรัสเซียก่อนสิ้นปี 2020[30][31]