กลุ่มอาการกิลแลง-บาร์เรทุกรูปแบบเกิดจากการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันเพื่อต่อต้านแอนติเจนจากภายนอก (เช่น เชื้อโรค) แต่ภูมิคุ้มกันที่สร้างกลับไปทำลายเนื้อเยื่อประสาทของผู้ป่วยแทน ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า "molecular mimicry" เป้าหมายที่ถูกระบบภูมิคุ้มกันทำลายเชื่อว่าเป็นสารประกอบที่พบได้เป็นปริมาณมากในเนื้อเยื่อประสาทส่วนปลายของมนุษย์ชื่อว่า แกงกลิโอไซด์ (ganglioside) เชื้อโรคที่ชักนำให้เกิดภาวะผิดปกติทางภูมิคุ้มกันดังกล่าวที่พบบ่อยที่สุดคือเชื้อแบคทีเรีย Campylobacter jejuni[5][6] รองลงมาคือเชื้อไซโตเมกาโลไวรัส (cytomegalovirus; CMV) [7] อย่างไรก็ตามมีจำนวนผู้ป่วยร้อยละ 60 ที่ไม่พบว่าเกิดจากการติดเชื้อใดนำมาก่อน ผู้ป่วยบางรายอาจเกิดการกระตุ้นจากการติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ หรือจากปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันต่อเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่[8] พบว่ามีอุบัติการณ์ของกลุ่มอาการกิลแลง-บาร์เรเพิ่มขึ้นหลังจากการให้วัคซีนไข้หวัดใหญ่ ในช่วงระหว่างการเกิดโรคไข้หวัดหมูระบาดทั่วในปี ค.ศ. 1976-1977[9] แต่จากการศึกษาทางระบาดวิทยาในภายหลังพบว่าการให้วัคซีนไข้หวัดใหญ่มีอัตราเสียงที่จะชักนำให้การเกิดกลุ่มอาการนี้เพิ่มขึ้นน้อยมาก (คือเพิ่มขึ้นน้อยกว่า 1 รายในการให้วัคซีน 1 ล้านคน) หรือแทบไม่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเลย[10][11]

ผลจากการที่ระบบภูมิคุ้มกันเข้ามาทำลายเนื้อเยื่อประสาทส่วนปลาย ทำให้เยื่อไมอีลินซึ่งเป็นปลอกไขมันหุ้มรอบเส้นประสาทเสียหาย และทำให้การส่งกระแสประสาทถูกหยุดชะงัก และทำให้กล้ามเนื้อเป็นอัมพาต และอาจพบร่วมกับความรู้สึกสัมผัสและประสาทอัตโนมัติถูกรบกวน

ในรายที่เป็นไม่มาก แอกซอนของเส้นประสาท (ส่วนนำประสาทขาออกของเซลล์ประสาท) จะยังทำงานได้และกลับสู่สภาพปกติได้อย่างรวดเร็วถ้าเยื่อไมอีลินถูกซ่อมแซมได้เป็นปกติ ในรายที่มีอาการมากแอกซอนอาจเสียหาย และการฟื้นสภาพต้องขึ้นกับการซ่อมแซมของเยื่อไมอีลิน ประมาณร้อยละ 80 ของผู้ป่วยจะสูญเสียเยื่อไมอีลินไป อีกร้อยละ 20 จะสูญเสียแอกซอน

กลุ่มอาการกิลแลง-บาร์เรแตกต่างจากกลุ่มอาการอื่นๆ เช่นโรคมัลติเพิล สเกลอโรซิส (multiple sclerosis; MS) หรือ อะไมโอโทรฟิก แลเทอรัล สเกลอโรซิส (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS) ตรงที่กลุ่มอาการกิลแลง-บาร์เรเป็นโรคที่เกิดกับระบบประสาทส่วนปลาย และโดยทั่วไปแล้วจะไม่ทำความเสียหายต่อสมองหรือไขสันหลัง