ในปี ค.ศ. 1943 Martin และ Bell ได้สำรวจครอบครัวที่มีสมาชิกในครอบครัวที่เป็นเพศชายมีภาวะสติปัญญาบกพร่องหลายราย ทั้งสองสามารถเชื่อมโยงการถ่ายทอดภาวะสติปัญญาบกพร่องนี้ว่าเป็นการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับโครโมโซมเอกซ์ได้แม้จะยังไม่ทราบลักษณะที่แน่นอน ต่อมาในปี ค.ศ. 1969 Lubs ค้นพบข้อมูลทางพันธุกรรมส่วนที่เกินมาจากแขนข้างยาวของโครโมโซมเอกซ์ในผู้ป่วยเพศชายและเพศหญิงที่ไม่มีอาการ ผลการสังเกตนี้ยังไม่มีใครพบยืนยันซ้ำจนกระทั่งมีการค้นพบว่าผลจาก folate-deficient thymidine-deficient medium ที่ใช้ในการเพาะเซลล์ลิมโฟซัยต์ในการศึกษาระยะแรกๆ นั้นเป็นส่วนสำคัญในการศึกษา