สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการมีโครโมโซม X เกินมา มาจากการไม่แยกส่วน (nondisjunction) ของโครโมโซมในขั้นตอนการแบ่งเซลล์ไมโอซิส 1 หรือการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ ในกรณีนี้ โครโมโซมคู่ X และ Y ไม่แยกกันตามขั้นตอนปกติ ทำให้เกิดมีเซลล์อสุจิที่มีโครโมโซม X และ Y อยู่ด้วยกันในเซลล์เดียว (ปกติควรมีเพียง X หรือ Y อย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอันเดียว) เมื่อเซลล์อสุจินี้ผสมกับเซลล์ไข่ปกติที่มีโครโมโซม X 1 อัน จึงทำให้เกิดตัวอ่อนที่มีโครโมโซมเป็น XXY ขึ้นมา ถือเป็นรูปแบบที่ไม่ปกติของโครโมโซม XY ที่พบบ่อยที่สุด เกิดขึ้นในทารกเพศชายเกิดมีชีพ 1 ใน 100 คน