การขาดโฟเลตอาจเกิดขึ้นเมื่อต้องการโฟเลตมากขึ้น หรือเมื่อทานอาหารที่มีโฟเลตไม่เพียงพอ หรือว่าเมื่อร่างกายขับหรือเสียโฟเลตมากกว่าปกติยาที่ขัดขวางการใช้โฟเลตในร่างกายอาจจะทำให้จำเป็นต้องได้วิตามินนี้เพิ่มขึ้น[6][7][8][9][10][11]งานวิจัยบางงานแสดงว่าการได้รับรังสีอัลตราไวโอเลต รวมทั้งการใช้เตียงอาบแดด สามารถทำให้ขาดโฟเลต[12][13]การขาดมักสามัญกว่าในหญิงมีครรภ์ ทารก เด็ก และวัยรุ่นและอาจมาจากอาหารที่ไม่ถูกสุขภาพหรือเป็นผลของการติดเหล้า[14]

นอกจากนั้นแล้ว ความผิดปกติในเอนไซม์ homocysteine methyltransferase หรือการขาดวิตามินบี12 อาจนำไปสู่สถานการณ์ที่เรียกว่ากับดักเมทิล ("methyl-trap") ของ tetrahydrofolate (THF) ซึ่ง THF เปลี่ยนไปเป็นบ่อเก็บ methyl-THF ซึ่งไม่สามารถมีเมแทบอลิซึมต่อไปได้ และดังนั้นจึงกลายเป็นบ่อดูด THF ซึ่งในที่สุดมีผลขาดโฟเลต[15]ดังนั้น การขาดวิตามินบี12 จึงสามารถสร้างบ่อดูด methyl-THF ขนาดใหญ่ที่ไม่สามารถทำปฏิกิริยาอะไรได้ และมีอาการปรากฏเหมือนกับขาดโฟเลต

ลำไส้เล็กทั้งตอนจะเป็นตัวดูดซึมโฟเลต แม้จะเกิดโดยหลักในลำไส้เล็กส่วนกลาง โดยโฟเลตจะเข้ายึดกับ receptor protein โดยเฉพาะ ๆการอักเสบของลำไส้เล็กแบบแพร่กระจาย หรือโรคที่ทำให้ลำไส้เสื่อม เช่น Crohn's disease, coeliac disease, ลำไส้อักเสบเรื้อรัง (chronic enteritis), หรือ entero-enteric fistulae อาจลดฤทธิ์ของ pteroyl polyglutamase (PPGH) ซึ่งเป็น เอนไซม์แบบ hydrolase ที่จำเป็นในการดูดซึมโฟเลต และดังนั้น จึงนำไปสู่การขาดโฟเลต

เหตุการณ์

เหตุการณ์บางอย่างอาจทำให้จำเป็นต้องได้โฟเลตมากขึ้น รวมทั้ง

เภสัชวิทยา

ยาบางอย่างอาจขัดขวางเมแทบอลิซึมของโฟเลต รวมทั้ง

• ยากันชัก เช่น เฟนิโทอิน, คาร์บามาเซพีน, primidone หรือ valproate
• เมตฟอร์มิน ซึ่งบางครั้งใช้คุมน้ำตาลในเลือดของคนไข้โรคเบาหวานแบบ 2
• methotrexate เป็นยารักษามะเร็งซึ่งบางครั้งใช้ควบคุมความอักเสบที่เกิดจาก Crohn's disease, ลำไส้ใหญ่อักเสบแบบมีแผล (ulcerative colitis), และโรคไขข้ออักเสบ (rheumatoid arthritis)
• sulfasalazine ซึ่งใช้ควบคุมอาการอักเสบจาก Crohn's disease, ลำไส้ใหญ่อักเสบแบบมีแผล (ulcerative colitis), และโรคไขข้ออักเสบ (rheumatoid arthritis)
• triamterene เป็นยาขับปัสสาวะ
• ยาเม็ดคุมกำเนิด

เมื่อแพทยสั่งยา methotrexate บางครั้งก็จะให้กรดโฟลิกเสริมด้วยผลการรักษาของ methotrexate มาจากฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ dihydrofolate reductase และดังนั้น จึงลดอัตราการสังเคราะห์แบบ de novo (คือจากโมเลกุลง่าย ๆ แทนการเวียนใช้ใหม่) ของ purine กับ pyrimidine และลดอัตราการแบ่งเซลล์เพราะระงับการแบ่งเซลล์ ยาจึงมีพิษมากต่อเซลล์ที่ต้องแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว เช่น เซลล์มะเร็ง และเซลล์ progenitor ของระบบภูมิคุ้มกันดังนั้น การเสริมโฟเลตจึงมีประโยชน์กับคนไข้ที่ได้ยาขนาดต่ำระยะยาวเพื่อแก้อักเสบ เช่น โรคไขข้ออักเสบ (rheumatoid arthritis) หรือโรคสะเก็ดเงิน (psoriasis) เพื่อป้องกันภาวะโลหิตจางแบบเม็ดเลือดโตจากการขาดโฟเลตบางครั้งแพทย์ก็จะให้โฟเลตเสริมก่อนเริ่มเคมีบำบัดขนาดสูงเพื่อป้องกันเซลล์ที่ยังดีแต่ว่า ไม่ควรใช้ methotrexate ร่วมกับกรดโฟลิกในการรักษามะเร็งเพราะอาจขัดกัน[16]