การจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรเริ่มขึ้นตั้งแต่ปี พ.ศ. 2525 ในสมัยที่มหาวิทยาลัยนเรศวรยังคงเป็นมหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ วิทยาเขตพิษณุโลก โดยภายหลังจากกระทรวงมหาดไทยอนุญาตให้มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ วิทยาเขตพิษณุโลกใช้ประโยชน์ในที่ดินทุ่งหนองอ้อ-ปากคลองจิก ซึ่งเป็นที่ตั้งของมหาวิทยาลัยในปัจจุบัน เพื่อขยายโครงการของมหาวิทยาลัยแล้ว ทางวิทยาเขตได้จัดทำ "แผนพัฒนาวิทยาเขตพิษณุโลก" ขึ้น โดยมีโครงการจัดตั้งคณะขึ้นมาใหม่ 3 คณะ คือ คณะเกษตรศาสตร์ คณะวิศวกรรมศาสตร์และเทคโนโลยี รวมทั้งคณะแพทยศาสตร์และพยาบาลศาสตร์ด้วย[1]

ภายหลังจากมหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ วิทยาเขตพิษณุโลกยกฐานะขึ้นเป็น "มหาวิทยาลัยนเรศวร" เมื่อวันที่ 29 กรกฎาคม พ.ศ. 2533 แล้ว การจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ได้ดำเนินการอีกครั้งในปี พ.ศ. 2536 ซึ่งรัฐบาลในขณะนั้นมีนโยบายแก้ไขปัญหาการขาดแคลนแพทย์ในส่วนภูมิภาค โดยจัดให้มีการผลิตแพทย์เพิ่มและกระจายแพทย์ลงสู่ส่วนภูมิภาคให้มากขึ้น รัฐบาลจึงศึกษาความเป็นไปได้ถึงความเหมาะสมของการจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ขึ้นใหม่ในมหาวิทยาลัยภูมิภาค[5]

จากแนวทางดังกล่าว มหาวิทยาลัยนเรศวรได้เสนอความเห็นเกี่ยวกับการจัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ต่อทบวงมหาวิทยาลัย เมื่อวันที่ 18 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2536 โดยมีแนวทางที่จะใช้ทรัพยากรของมหาวิทยาลัยร่วมกับโรงพยาบาลในสังกัดกระทรวงสาธารณสุขในจังหวัดพิษณุโลกและจังหวัดภาคเหนือตอนล่างให้เกิดประโยชน์สูงสุด จึงได้ลงนามความร่วมมือการผลิตแพทย์ระหว่างกระทรวงสาธารณสุขและมหาวิทยาลัยนเรศวรในปี พ.ศ. 2537[6] หลังจากที่คณะรัฐมนตรีในขณะนั้นมีมติเห็นชอบให้กระทรวงสาธารณสุข ร่วมมือกับทบวงมหาวิทยาลัย จัดทำโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท (The Collaborative Project to Increase Production of Rural Doctor-CPIRD)

คณะรัฐมนตรีจึงมีมติให้จัดตั้งคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร เมื่อวันที่ 18 มกราคม พ.ศ. 2537[5] และในคราวเดียวกันนั้น คณะรัฐมนตรีได้อนุมัติโครงการก่อสร้างอาคารศูนย์วิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ โดยมุ่งหวังให้เป็นสถานที่สำหรับการเรียนการสอนนิสิตในกลุ่มวิทยาศาสตร์สุขภาพทั้งหมดของมหาวิทยาลัย และเพื่อเป็นโรงพยาบาลหลักของคณะสำหรับการเรียนการสอนของนิสิตแพทย์ต่อไปในอนาคต ซึ่งการก่อสร้างอาคารศูนย์วิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพแล้วเสร็จและเริ่มเปิดให้บริการแก่ประชาชนทั่วไปตั้งแต่ปี พ.ศ. 2545 ในช่วงแรกได้ใช้ชื่อว่า "สถาบันวิจัยทางวิทยาศาสตร์สุขภาพ มหาวิทยาลัยนเรศวร" โดยเป็นหน่วยงานที่ขึ้นตรงต่อมหาวิทยาลัยนเรศวร เพื่อความคล่องตัวในการบริหารงาน และต่อมาได้เข้ารวมเข้าเป็นส่วนหนึ่งของคณะแพทยศาสตร์ในปี พ.ศ. 2548 พร้อมทั้งใช้ชื่อเป็น "โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร"[3]

คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรเริ่มรับนิสิตแพทย์รุ่นแรกตั้งแต่ปีการศึกษา 2538 โดยในช่วงแรกทำการเรียนการสอนชั้นปรีคลินิก (ชั้นปีที่ 1 - 3) ที่คณะแพทยศาสตร์และคณะอื่นๆ ในมหาวิทยาลัยนเรศวร จากนั้นจึงไปศึกษาต่อระดับชั้นคลินิก (ชั้นปีที่ 4 - 6) ที่โรงพยาบาลพุทธชินราช พิษณุโลก ซึ่งหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิตของมหาวิทยาลัยนเรศวรได้รับการรับรองจากแพทยสภาเมื่อปี พ.ศ. 2539[5] จากนั้นในปี พ.ศ. 2542 คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรได้ขยายการเรียนการสอนชั้นคลินิกเพิ่มโดยร่วมมือกับทางโรงพยาบาลอุตรดิตถ์ ซึ่งนิสิตแพทย์ทั้งหมดจะอยู่ในโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท โดยรับนิสิตจากโควตาในพื้นที่ภาคเหนือตอนล่าง[7]

ปีการศึกษา 2546 คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร เปิดรับนิสิตแพทย์แนวใหม่ (New Tract) โดยรับจากบุคลากรสังกัดกระทรวงสาธารณสุข เพื่อให้โอกาสผู้สำเร็จการศึกษาในระดับปริญญาตรี สาขาวิชาวิทยาศาสตร์หรือสาขาวิทยาศาสตร์สุขภาพที่มีประสบการณ์ในการทำงานเกี่ยวกับการสาธารณสุข เข้าศึกษาต่อในหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต ซึ่งเป็นหลักสูตรที่มีระยะเวลาเวลาศึกษา 5 ปี (เทียบโอนหน่วยกิตในชั้นปีที่ 1) และศึกษาตามหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิต เหมือนกับนิสิตแพทย์ปกติทุกประการ ซึ่งจะอยู่ในโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบทเช่นเดียวกัน โดยจะทำการเรียนการสอนชั้นคลินิกที่โรงพยาบาลสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช โรงพยาบาลแพร่ และ โรงพยาบาลพิจิตร[5]

ต่อมาในปี พ.ศ. 2547 คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร เปิดรับนิสิตแพทย์ระบบคัดเลือกจากส่วนกลางของสำนักงานคณะกรรมการการอุดมศึกษา (สกอ.)[5] ซึ่งไม่ได้อยู่ในโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบทของกระทรวงสาธารณสุข โดยนิสิตแพทย์กลุ่มนี้จะทำการเรียนการสอนชั้นคลินิกที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร และโรงพยาบาลเชียงรายประชานุเคราะห์ (สำหรับโรงพยาบาลเชียงรายประชานุเคราะห์ จะรับเฉพาะนิสิตแพทย์ที่เข้าทำการศึกษาในปีการศึกษา 2547 - 2548 เท่านั้น)[8] และตั้งแต่ปีการศึกษา 2550 เป็นต้นไปทางคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรได้เปลี่ยนวิธีการรับนิสิตแพทย์ระบบคัดเลือกจากส่วนกลาง โดยรับร่วมกับกลุ่มสถาบันแพทยศาสตร์แห่งประเทศไทย (กสพท.)

คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรมีวิสัยทัศน์ที่จะผลิตบัณฑิตแพทย์คุณภาพ บริการทางการแพทย์มาตรฐานสากล และพันธกิจในการบริหารการศึกษาเพื่อผลิตบัณฑิตแพทย์และบุคลากรทางการแพทย์ที่มีคุณภาพ มีคุณธรรมและจริยธรรม สร้างเสริมงานวิจัยทั้งระดับพื้นฐานและประยุกต์ ให้บริการทางการแพทย์ระดับมาตรฐานสากล ด้วยหัวใจความเป็นมนุษย์ เน้นการทำงานร่วมกับภาคีเครือข่ายทุกภาคส่วนและเข้าถึงประชาชน

ปัจจุบันคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวรแบ่งหน่วยงานออกเป็น 15 ภาควิชา สำนักงานเลขานุการ และโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยนเรศวร[8][9]