รศ.ชูศักดิ์ ศิรินิล ได้เข้าร่วมงานการเมืองโดยการเป็นที่ปรึกษาหัวหน้าพรรคไทยรักไทย (พันตำรวจโททักษิณ ชินวัตร) และลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร ในระบบบัญชีรายชื่อ ในปี พ.ศ. 2544 และ พ.ศ. 2548 และยังเคยได้รับการแต่งตั้งให้เป็นกรรมาธิการในสภาผู้แทนราษฎรหลายคณะ ต่อมาภายหลังการยุบพรรคไทยรักไทย พ.ศ. 2549 รศ.ชูศักดิ์ ศิรินิล ได้เข้าร่วมกิจกรรมทางการเมืองกับพรรคพลังประชาชน และได้รับตำแหน่งรองเลขาธิการพรรค

ในการจัดตั้งรัฐบาลหลังการเลือกตั้ง พ.ศ. 2550 ซึ่งมีนายสมัคร สุนทรเวช เป็นนายกรัฐมนตรีนั้น รศ.ชูศักดิ์ ศิรินิล ได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ดูแลรับผิดชอบงานด้านกฎหมาย ต่อมาภายหลังจากการพ้นจากตำแหน่งของนายสมัคร สุนทรเวช ซึ่งพรรคพลังประชาชน ในฐานะแกนนำจัดตั้งรัฐบาลได้เสนอชื่อนายสมชาย วงศ์สวัสดิ์ เป็นนายกรัฐมนตรี และ รศ.ชูศักดิ์ ศิรินิล จึงได้เข้ามารับตำแหน่งเลขาธิการนายกรัฐมนตรี[3]

ในปี พ.ศ. 2551 ถูกตัดสิทธิ์ทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคพลังประชาชน[4]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 22[5]

ในปี 2562 สมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 12 แต่พรรคเพื่อไทยไม่ได้รับการเลือกตั้งสส.บัญชีรายชื่อแม้แต่คนเดียว