ในสมัยโบราณ ชุมชนในเขตลุ่มแม่น้ำชี หากต้องการติดต่อแลกเปลี่ยน กับชุมชนโบราณในเขตลุ่มแม่น้ำพรมและแม่น้ำเซินทางตอนเหนือ ช่องสามหมอดูจะเป็นช่องทางที่สะดวกสะบายและรวดเร็วที่สุด และน่าจะมีการใช้งานมาช้านานแล้วตั้งแต่สมัยทวารวดี เห็นได้จากความใกล้ชิดทางวัฒนธรรมการสร้างใบเสมาหิน ที่พบกระจายอยู่ตามชุมชนโบราณในเขตลุ่มแม่น้ำชี เช่น เมืองกาหลงที่บ้านคอนสวรรค์ เมืองไชวานที่บ้านโพธิ์ไชย เมืองโบราณที่บ้านกุดโง้ง บ้านสระไข่น้ำ ในเขตอำเภอเมืองชัยภูมิ ขณะที่ลุ่มน้ำพรมน้ำเซิน ก็พบอยู่มากมายไม่แพ้กันที่ ชุมชนโบราณที่บ้านพันลำ บ้านโนนฆ้อง บ้านหินตั้ง อำเภอเกษตรสมบูรณ์ ไปจนถึงโนนเมืองโบราณเขตอำเภอชุมแพ

เมื่อเข้าสู่ยุคที่รับอารยธรรมเขมร ในราวพุทธศตวรรษที่ 16-17 ดูเหมือนช่องสามหมอจะมีความพิเศษมากขึ้น เมื่อพบการสร้างศิวลึงค์ประดิษฐานไว้บนยอดภูโค้ง เปรียบเสมือนการจําลองเขาไกรลาส (ลึงคบรรพต) อันเป็นที่ประทับของพระศิวะผู้เป็นเทพเจ้าสูงสุดขึ้นบนพื้นมนุษย์โลก[2] ชุมชนที่อยู่อาศัยรอบภูเขาแห่งนี้ รวมทั้งผู้ที่สัญจรผ่านทางช่องสามหมอ เสมือนได้รับการอำอวยพรให้อยู่เย็นเป็นสุข และแคล้วคลาดปลอดภัย

ในสมัยธนบุรี ถึงรัตนโกสินทร์ตอนต้น ช่องสามหมอมีบทบาทที่เด่นชัดขึ้นในด้านการศึกสงคราม โดยเฉพาะในช่วงเหตุการณ์วุ่นวายที่เจ้าอนุวงศ์แห่งเวียงจันทร์ต้องการรวบรวมหัวเมืองลาวในเขตภาคอีสานและประกาศตัวเป็นอิสระจากสยาม ทำให้พระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัวแห่งกรุงเทพฯ ต้องส่งทัพหลวงขึ้นมาปราบปราม โดยช่องสามหมอเป็นช่องทางหนึ่งที่ต้องยกทัพผ่าน เพื่อขึ้นไปกำราบเวียงจันทร์

เหตุการณ์ครั้งนี้ทำให้ ช่องสามหมอ ได้ปรากฏชื่อในบทกวีเป็นครั้งแรก ในนิราศทัพเวียงจันทร์ ของหม่อมเจ้าทับ พระโอรสในกรมหลวงเสนีบริรักษ์ ซึ่งรำพันเอาไว้ว่า

ปัจจุบันการเดินทางผ่านช่องสามหมอมีความสะดวกสะบายกว่าอดีตมากนัก เมื่อมีการตัดขยายเส้นทางเป็นสี่ช่องถนน