หลังจากทรงประกาศเอกราชแล้ว ได้เข้าครอบครองภูมิภาคตะวันตกตอนกลางของพม่า (ปัจจุบันส่วนใหญ่คือเขตมะกเว) รวมถึง เมืองมี่นโด้น เมืองแตงดา เมืองมเยเด เมืองตะแยะ เมืองสากู เมืองซะลี่น และเมืองปาขัน ได้กำลังพลเป็นอันมาก แต่มิได้จะทรงยกลงมาตีหงสาวดี พระองค์คิดจะยึดเอาเมืองฝั่งเหนือทั้งหมดแทน หลังจากทรงพ่ายแพ้ในการตีตองอู พระองค์เปลี่ยนพระทัยจะยกไปตีอังวะ เพราะมีเพียงขุนนางพระยาปกครอง ไพร่พลรักษาเมืองก็มีน้อย เมื่อพระเจ้าแปรยกทัพใกล้จะถึงอังวะ พระเจ้านันทบุเรง โปรดให้ญองยานเมง เจ้าเมืองญองยาน พระอนุชาของพระองค์ยกไปช่วยอังวะ ทัพของญองยานเมง สมทบกับทัพของพญายอทา กับ แล๊ตแหว่คยีเมี่ยนมู เจ้าเมืองอังวะ ยกทัพลงมาสะกัดพระเจ้าแปร ทัพอังวะตีเมืองปาขันแตก ทัพพระเจ้าแปรต้องถอยร่นไปถึงเมืองซะลี่น และยกทัพกลับไปในที่สุด

พระเจ้าแปรแม้จะทรงพ่ายแพ้ถึง 2 ครั้ง แต่ในขณะนั้น พระเจ้าเชียงใหม่ พระเจ้าตองอู พากันประกาศอิสรภาพไม่ขึ้นต่อหงสาวดี พระเจ้าญองยานเมงก็ทรงยึดอังวะ และประกาศตัวเป็นอิสระเช่นกัน หงสาวดีจึงปราศจากพันธมิตร ฝ่ายพระเจ้าแปรซึ่งหมายใจจะขึ้นเป็นใหญ่ จึงเข้าหักเอาเมืองเล็กเมืองน้อย จนพระองค์ทรงรวบรวมกำลังพลได้ 50,000 ยกเข้ามาตีเมืองกาญจนบุรี หมายใจว่าหากเร่งเข้าตีโดยเร็ว ทัพอยุธยาจะตั้งรับมิทัน สมเด็จพระนเรศวรมหาราช นำทัพ 100,000 เข้าไปตีทัพพระเจ้าแปร ให้ขุนรามเดชะ ขุนพิมานมงคล เป็นทัพหน้า พระมหาเทพ คุมพล 10,000 อ้อมไปตีกระหนาบทัพพระเจ้าแปรด้านหลัง จนทัพพระเจ้าแปรแตกพ่าย และถอยทัพกลับไป หลังจากนั้น พระเจ้าแปร คิดจะหันไปเป็นพันธมิตรกับตองอูเพื่อร่วมกันตีอังวะ แม้พระเจ้าเมงเยสีหตู มิทรงไว้วางพระทัยพระเจ้าแปร แต่ก็ไม่อาจให้พระเจ้าญองยานเมง ขึ้นเป็นใหญ่ได้ จึงทรงตัดสินพระทัยร่วมกับพระเจ้าแปรจะยกไปตีอังวะ