ถนนอิสรภาพเป็น "ถนนสายที่ 3" ในโครงการตัดและขยายถนน 11 สายในจังหวัดธนบุรีและจังหวัดพระนครเพื่อรองรับการก่อสร้างสะพานปฐมบรมราชานุสรณ์ (สะพานพระพุทธยอดฟ้า) เมื่อปี พ.ศ. 2472 ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยพระราชกฤษฎีกาว่าด้วยการจัดซื้อที่ดินและอสังหาริมทรัพย์อย่างอื่น เพื่อตัดและขยายถนนฝั่งจังหวัดธนบุรีและจังหวัดพระนคร พ.ศ. 2473 ได้กำหนดแนวเส้นทางถนนสายที่ 3 ไว้ตั้งแต่ถนนสายที่ 2 (ปัจจุบันคือถนนอรุณอมรินทร์) ที่วัดอมรินทราราม ไปทางทิศตะวันตก เลี้ยวลงมาทางทิศใต้ ซ้อนทับแนวถนนที่มีอยู่แล้วตั้งแต่บริเวณใต้วัดลครทำจนถึงสะพานเจริญพาศน์[2] จากนั้นไปทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ ผ่านถนนสายที่ 1 ที่จัตุรัส (ปัจจุบันคือถนนประชาธิปกและทางแยกบ้านแขก) ไปบรรจบถนนสายที่ 4 (ปัจจุบันคือถนนลาดหญ้า)

พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ ทรงตั้งชื่อถนนสายต่าง ๆ ในโครงการดังกล่าวถวาย สมเด็จฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพทรงแบ่งถนนสายที่ 3 ออกเป็น 2 ช่วง ช่วงแรกตั้งแต่วัดอมรินทรารามถึงโค้งบ้านเนินค่ายหลวง ทรงตั้งชื่อถวายว่า "ถนนปากพิง" เพื่อเป็นอนุสรณ์ถึงมหาชัยเมื่อปี พ.ศ. 2328 คราวที่สมเด็จพระเจ้าหลานเธอ เจ้าฟ้ากรมหลวงอนุรักษ์เทเวศร์ ทรงนำกองทัพไทยตีกองทัพพม่าแตกที่ปากพิง ริมแม่น้ำน่าน[3] อย่างไรก็ตาม ชื่อถนนปากพิงไม่มีการนำมาใช้จริง โดยถนนช่วงดังกล่าวน่าจะเป็นถนนสายเดียวกับถนนรถไฟในปัจจุบัน[4] ส่วนช่วงที่ 2 ตั้งแต่โค้งบ้านเนินค่ายหลวงถึงถนนสายที่ 4 ทรงเสนอชื่อ "ถนนเจ้ากรุงธน" และ "ถนนธนราช" เพื่อเป็นการแสดงว่าราชวงศ์จักรีนับถือสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช[5] เมื่อพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัวมีพระบรมราชวินิจฉัยแล้วได้โปรดเกล้าฯ พระราชทานชื่อถนนช่วงนี้ว่า ถนนเจ้ากรุงธน[5]

อย่างไรก็ตาม ถนนเจ้ากรุงธนเพิ่งมาสร้างเสร็จตลอดทั้งสายในสมัยหลังการเปลี่ยนแปลงการปกครอง พ.ศ. 2475 ซึ่งสภาพบ้านเมืองได้เปลี่ยนแปลงไปจากแต่ก่อน ประกอบกับทางราชการมีโครงการจัดสร้างพระบรมราชานุสาวรีย์สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช ณ กลางวงเวียนใหญ่ และได้เปลี่ยนชื่อ (โครงการ) ถนนประชาธิปกตัดใหม่เป็น "ถนนสมเด็จพระเจ้าตากสิน" เพื่อให้เกี่ยวเนื่องกับพระบรมราชานุสาวรีย์ ทำให้ชื่อถนนเจ้ากรุงธนมีความหมายพ้องกับชื่อถนนดังกล่าว ทางราชการจึงเห็นสมควรให้เปลี่ยนชื่อถนนเจ้ากรุงธนเป็น ถนนอิสรภาพ เพื่อเทิดพระเกียรติสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชผู้ทรงกอบกู้อิสรภาพของชาติไทยและทรงสถาปนากรุงธนบุรีเป็นราชธานี และเพื่อเป็นอนุสรณ์ทางประวัติศาสตร์แก่ชนรุ่นหลัง[6] โดยทำพิธีเปิดถนนสายนี้พร้อมกับถนนพรานนก (เปลี่ยนชื่อมาจากถนนวังหลัง) เมื่อวันที่ 6 มกราคม พ.ศ. 2482[6] ภายหลังได้มีการตัดถนนระยะสั้น ๆ ต่อจากโค้งบ้านเนินค่ายหลวงไปถึงบริเวณทางรถไฟสายใต้