ถนนเพชรเกษมเริ่มต้นที่สะพานเนาวจำเนียร (สะพานข้ามคลองบางกอกใหญ่) ผ่านเขตบางกอกใหญ่ เขตภาษีเจริญ เขตบางแค และเขตหนองแขม กรุงเทพมหานคร แล้วผ่านลงไปยังจังหวัดทางภาคตะวันตกและภาคใต้ โดยผ่านจังหวัดสมุทรสาคร จังหวัดนครปฐม จังหวัดราชบุรี จังหวัดเพชรบุรี จังหวัดประจวบคีรีขันธ์ จังหวัดชุมพร แล้วตัดเข้าจังหวัดระนอง (ไม่ผ่านจังหวัดสุราษฎร์ธานีและจังหวัดนครศรีธรรมราช) แล้วผ่านจังหวัดพังงา จังหวัดกระบี่ จังหวัดตรัง จังหวัดพัทลุง และสิ้นสุดที่จุดผ่านแดนถาวรสะเดา อำเภอสะเดา จังหวัดสงขลา เชื่อมต่อกับเมืองบูกิตกายูฮีตัม รัฐเกอดะฮ์ ประเทศมาเลเซีย

ระยะทางส่วนใหญ่ของถนนเพชรเกษมมีฐานะเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 4 โดยมีบางช่วงที่เป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงเอเชียสาย 2 (ตั้งแต่ทางแยกต่างระดับบางแค กรุงเทพมหานคร ถึงทางแยกต่างระดับปฐมพร จังหวัดชุมพร และตั้งแต่ทางแยกเอเชีย จังหวัดพัทลุง ถึงจุดผ่านแดนถาวรสะเดา จังหวัดสงขลา) และทางหลวงเอเชียสาย 123 (ตั้งแต่ทางแยกต่างระดับนครชัยศรี จังหวัดนครปฐม ถึงทางแยกหนองตะแคง จังหวัดราชบุรี) อนึ่ง เมื่อถนนเพชรเกษมผ่านเข้าไปในท้องถิ่นบางแห่ง เช่น กรุงเทพมหานคร เทศบาลนครอ้อมน้อย เทศบาลเมืองพังงา เทศบาลนครตรัง จะมีฐานะเป็นทางหลวงท้องถิ่น มิใช่ทางหลวงแผ่นดิน เนื่องจากกรมทางหลวงได้ถ่ายโอนความรับผิดชอบให้แก่องค์กรปกครองส่วนท้องถิ่นเหล่านั้นแล้ว

ช่วงกรุงเทพมหานครถึงอำเภอปากท่อ

ถนนเพชรเกษมช่วงต้นสาย ตั้งแต่แยกท่าพระถึงทางต่างระดับบางแค มีเส้นทาง รถไฟฟ้ามหานคร สายเฉลิมรัชมงคล ซ้อนทับเหนือถนน โดยถนนเพชรเกษมในเขตกรุงเทพมหานคร จะเป็นถนนคอนกรีตสลับกับถนนลาดยาง ขนาด 6 ช่องจราจร แบ่งทิศทางการจราจรโดยเกาะกลางถนน และ 8 ช่องจราจรในช่วงแยกบางแคถึงคลองทวีวัฒนา เมื่อเข้าสู่เขตเทศบาลนครอ้อมน้อย ถนนจะมีขนาด 8 ช่องจราจร แล้วเบนไปทางทิศตะวันตกเฉียงเหนือ ข้ามแม่น้ำท่าจีน ไปบรรจบถนนบรมราชชนนีที่อำเภอนครชัยศรี เมื่อเลยทางเข้าอำเภอนครชัยศรี เส้นทางจะเลี้ยวไปทางตะวันตกไปจนถึงอำเภอเมืองนครปฐม ซึ่งถนนในช่วงนี้จะมีขนาด 8 ช่องจราจร และขยายเป็น 12 ช่องจราจรในช่วงเลี่ยงเมืองนครปฐม เมื่อพ้นเขตเทศบาลนครนครปฐม ถนนจะเหลือ 4 ช่องจราจรและแบ่งทิศทางการจราจรด้วยคูน้ำ เมื่อพ้นทางต่างระดับหนองตะแคง ซึ่งแยกไปอำเภอบ้านโป่งและจังหวัดกาญจนบุรี เส้นทางจะเลี้ยวไปทางทิศใต้ ผ่านอำเภอโพธาราม อำเภอบางแพ อำเภอเมืองราชบุรี และอำเภอปากท่อ

ช่วงอำเภอปากท่อถึงจังหวัดชุมพร

เมื่อพ้นเขตเมืองของอำเภอปากท่อจากนั้นตัดกับถนนพระรามที่ 2ที่ทางแยกต่างระดับวังมะนาว และเส้นทางจะขยายเป็น 7 ช่องจราจร โดยแบ่งเป็นขาล่อง 3 ช่องจราจร และขาขึ้น 4 ช่องจราจร ซึ่งช่องจราจรขาขึ้นคือแนวถนนเดิมสมัยที่ยังเป็นทางขนาด 4 ช่องจราจร เข้าเขตจังหวัดเพชรบุรี ผ่านอำเภอเมืองเพชรบุรี อำเภอบ้านลาด และเส้นทางจะลดเหลือ 6 ช่องจราจร ผ่านอำเภอท่ายาง และแยกไปทางซ้ายเลียบชายฝั่งทะเลที่ทางแยกต่างระดับชะอำ (ถ้าตรงไปจะเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 37) ซึ่งถนนจะมีขนาด 4 ช่องจราจรตั้งแต่ทางต่างระดับชะอำถึงทางรถไฟสายใต้ เมื่อเข้าสู่เขตเทศบาลเมืองชะอำ ถนนจะมีขนาด 6 ช่องจราจรอีกครั้ง และเส้นทางจะเลี้ยวลงไปทิศใต้ ลอดใต้ทางวิ่งท่าอากาศยานหัวหิน เข้าสู่เขตเทศบาลเมืองหัวหิน และถนนจะลดขนาดเหลือ 4 ช่องจราจรเมื่อพ้นวังไกลกังวล เมื่อพ้นตัวเมืองหัวหินจะข้ามทางรถไฟสายใต้อีกครั้งและถนนจะเหลือ 2 ช่องจราจรเมื่อพ้นมหาวิทยาลัยเทคโนโลยีราชมงคลรัตนโกสินทร์ วิทยาเขตวังไกลกังวล จนถึงทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 37 ซึ่งนี้อยู่ในระหว่างการขยายเป็น 4 ช่องจราจร จากนั้นถนนจะผ่านอำเภอปราณบุรี อำเภอสามร้อยยอด อำเภอกุยบุรี อำเภอเมืองประจวบคีรีขันธ์ อำเภอทับสะแก อำเภอบางสะพาน อำเภอบางสะพานน้อย จากนั้นเข้าสู่เขตจังหวัดชุมพรโดยผ่านอำเภอปะทิว ในช่วงสั้น ๆ และผ่านอำเภอท่าแซะ จากนั้นเลี้ยวขวาที่ทางแยกต่างระดับปฐมพรที่อำเภอเมืองชุมพร ซึ่งถ้าตรงไปจะเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 41

ช่วงจังหวัดชุมพรถึงจังหวัดพัทลุง

เส้นทางจากนี้จะเลียบชายฝั่งทะเลอันดามัน โดยในช่วงอำเภอเมืองชุมพรถึงอำเภอเมืองระนองเดิมเป็นถนนขนาด 2 ช่องจราจรไป-กลับ ซึ่งอยู่ในระหว่างการขยายเป็น 4 ช่องจราจรไป-กลับ ตลอดเแนว จากนั้นถนนจะขยายเป็น 4-6 ช่องจราจรเมื่อผ่านเขตเทศบาลเมืองระนองถึงบ้านทุ่งหงาว จากนั้นถนนจะมีขนาด 2 ช่องจราจรตลอดสาย ยกเว้นเขตเทศบาลและทางแยก ผ่านอำเภอกะเปอร์ อำเภอสุขสำราญ เข้าเขตจังหวัดพังงาที่อำเภอคุระบุรี บรรจบกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 401 ที่อำเภอตะกั่วป่า จากนั้นเส้นทางจะเลี้ยวขวาเข้าสู่เขตเทศบาลเมืองตะกั่วป่า แล้วลงไปทางใต้อีกครั้งผ่านเทศบาลตำบลคึกคัก เขาหลัก เข้าสู่อำเภอท้ายเหมือง เลี้ยวซ้ายที่บ้านโคกกลอย ซึ่งมีทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 402 แยกไปจังหวัดภูเก็ต จากนั้นถนนจะมีขนาด 4 ช่องจราจรผ่านอำเภอตะกั่วทุ่ง เข้าสู่อำเภอเมืองพังงา เมื่อพ้นตัวเมือง ถนนจะเหลือ 2 ช่องจราจรและขึ้นเขานางหงษ์ เมื่อลงเขามาจะเป็นตัวเมืองทับปุด ตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 4311 (เลี่ยงเมืองพังงา) และทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 415 (ไปบ้านตาขุน) ตั้งแต่ตัวเมืองทับปุด ถนนจะขยายขนาดเป็น 4 ช่องจราจรอีกครั้ง และมุ่งหน้าไปยังทิศตะวันออกเฉียงใต้ แล้วเบนไปยังทิศใต้ เข้าเขตจังหวัดกระบี่ ผ่านอำเภออ่าวลึก แล้วเลี้ยวซ้ายที่ตัวเมืองกระบี่ จากนี้ไปถนนจะมีเกาะกลางกั้น เส้นทางจะผ่านอำเภอเหนือคลอง อำเภอคลองท่อม เข้าเขตจังหวัดตรัง ผ่านอำเภอวังวิเศษ ตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 403 ที่แยกห้วยยอด จากนั้นเส้นทางจะเข้าสู่ตัวเมืองห้วยยอด เส้นทางจะมุ่งลงไปทางใต้เข้าเขตอำเภอเมืองตรัง โดยช่วงห้วยยอด-ตรัง จะไม่มีเกาะกลางถนนกั้น เมื่อเข้าสู่เขตเทศบาลนครตรัง ถนนจะมุ่งหน้าไปทางทิศตะวันออก ผ่านอำเภอนาโยง ข้ามเขาพับผ้า เข้าสู่เขตจังหวัดพัทลุงที่อำเภอศรีนครินทร์ และมุ่งหน้าสู่อำเภอเมืองพัทลุง ตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 41

ช่วงจังหวัดพัทลุงถึงด่านพรมแดนสะเดา

จากนั้นเส้นทางจะมุ่งหน้าลงไปทางทิศใต้ (แนวทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 41) ผ่านอำเภอเขาชัยสน อำเภอบางแก้ว อำเภอป่าบอน เข้าสู่จังหวัดสงขลาที่อำเภอรัตภูมิ ตัดกับทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 406 ที่แยกคูหา เข้าสู่อำเภอหาดใหญ่ มีทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 414 แยกไปทางซ้ายไปอำเภอเมืองสงขลา ตัดกับถนนเพชรเกษมสายเก่า (ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 4287) เข้าเมืองหาดใหญ่และไปจังหวัดสตูลที่แยกควนลัง ผ่านทางหลวงหมายเลข 4135 ไปท่าอากาศยานหาดใหญ่ ข้ามทางรถไฟสายใต้ (ปาดังเบซาร์) แล้วเลี้ยวขวาไปตามถนนกาญจนวณิชย์ (มาจากอำเภอเมืองสงขลา) ซึ่งถ้าตรงไปจะเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 43 ไปปัตตานี

แนวเส้นทางจะตัดกับทางรถไฟสายใต้ (ปาดังเบซาร์) หลายครั้ง จากนั้นจะมีทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 42 แยกไปอำเภอนาทวีและจังหวัดปัตตานี เมื่อเข้าสู่ตัวเมืองสะเดา จะมีทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 4054 แยกทางขวาไปยังตำบลปาดังเบซาร์ จากนั้นเส้นทางจะสิ้นสุดที่ด่านพรมแดนสะเดา เชื่อมต่อกับทางด่วนหมายเลข 1 ของประเทศมาเลเซีย