หลังเรียนจบเขาเกือบเดินทางไปเริ่มทำงานด้านการพัฒนาเยาวชนของสหประชาชาติที่ประเทศแอลจีเรียอยู่แล้ว[9] แต่บิดาเสียชีวิต ทำให้เขาเข้ารับตำแหน่งรองประธานกรรมการบริหารกลุ่มบริษัทไทยซัมมิททันทีด้วยอายุ23 ปีในขณะนั้น[10]

ตั้งแต่เขาเริ่มเข้าไปบริหารธุรกิจ กลุ่มบริษัทไทยซัมมิทได้เติบโตขึ้นอย่างมาก จากรายได้ 16,000 ล้านบาท[11] เพิ่มขึ้นเป็นรายได้ 80,000 ล้านบาท เขาทำให้ธุรกิจครอบครัวกลายเป็นกลุ่มบริษัทระดับโลกที่มีโรงงานผลิตใน 7 ประเทศยักษ์ใหญ่ทั่วโลก รวมจำนวนพนักงานมากถึงราว 16,000 คน[12][13]

ข้อตกลงทางธุรกิจที่สำคัญ เช่นกรณีที่เกิดขึ้นในปี พ.ศ. 2548 เมื่อเขาได้ดีลเป็นผู้ผลิตตัวถังรถยนต์ให้บริษัทเทสลา (Tesla) บริษัทสัญชาติอเมริกัน จำนวน 500,000 คันต่อปี[14] คิดเป็นกำไร 5,980 ล้านบาท[15] จากข้อตกลงนี้ กลุ่มบริษัทไทยซัมมิทขยายฐานการผลิตกว้างไกลออกไปอีก ด้วยการเปิดโรงงานในสหรัฐ และในปี 2552 ไทยซัมมิทโดยการนำของนายธนาธรก็ได้ตัดสินใจซื้อ โอกิฮาระ (Ogihara) บริษัทสัญชาติญี่ปุ่นผู้ผลิตแบบพิมพ์ชิ้นส่วนยานยนต์ใหญ่ที่สุดในโลก[16]

เขายังได้รับตำแหน่งประธานสภาอุตสาหกรรมจังหวัดนครนายก ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2550 – 2554[17] และเขายังเป็นคนที่อายุน้อยที่สุดที่ได้รับเลือกให้เป็นเลขาธิการสมาคมผู้ผลิตชิ้นส่วนยานยนต์ไทย ระหว่างปี พ.ศ. 2550 – 2553 ธนาธรยังมีรายชื่ออยู่ในบอร์ดพัฒนากลุ่มอุตสาหกรรม ของสำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติอีกด้วย[18]

ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2561 เขาลาออกอย่างเป็นทางการเพื่อทำงานทางการเมืองภายใต้บทบาทหัวหน้าพรรคอนาคตใหม่[19] ซึ่งเขาเคยให้สัมภาษณ์ว่า จะยึดมั่นงานการเมืองอย่างเดียวนับจากนี้ และจะไม่กลับไปทำธุรกิจอีก[20]