เมืองเชียงแสนถูกแยกออกจากเชียงใหม่ในปี พ.ศ. 2157/2158 (จ.ศ. 976) หลังจากพระเจ้าอะเนาะเพะลูนทรงตีเมืองเชียงใหม่แตก พระยาจ่าบ้านเจ้าเมืองเชียงแสนได้นำช้างไปถวายเพื่อสวามิภักดิ์ พระเจ้าอะเนาะเพะลูนจึงทรงสถาปนาเป็นเจ้าฟ้ากาเผือก ในเวลานั้นเชียงใหม่ยังไม่มีเจ้าเมือง เมืองเชียงแสนจึงได้ขึ้นตรงกับกรุงหงสาวดี

เมืองเชียงแสนถูกผนวกกลับเข้ามาเป็นส่วนหนึ่งของเชียงใหม่ระหว่างที่เจ้าพลศึกซ้ายไชยสงครามแข็งเมืองต่อพม่าและจับตัวเจ้าฟ้าหลวงทิพเนตรมาขังไว้ที่เชียงใหม่ หลังจากพระเจ้าตาลูนตีเมืองเชียงใหม่แตกในปี พ.ศ. 2175 จึงทรงให้เจ้าฟ้าหลวงทิพเนตรกลับไปครองเชียงแสนดังเดิม พร้อมทั้งให้ปกครองหัวเมืองทั้งหมดของล้านนายกเว้นเมืองเชียงใหม่

ความขัดแย้งระหว่างพม่า, ราชวงศ์หมิงใต้ และราชวงศ์ชิง[2] ทำให้เมืองเชียงแสนในรัชสมัยของเจ้าฟ้าแสนเมืองถูกรุกรานโดยอาณาจักรอยุธยาและจีนฮ่อ[3][4] ในสงครามตองอู–อยุธยา (ค.ศ. 1662–1664) จนทำให้ชาวเมืองเชียงแสนต้องทิ้งเมืองไปเป็นระยะหนึ่ง และทำให้เชียงแสนตัดขาดจากกรุงอังวะเป็นช่วงสั้นๆ ก่อนที่พม่าจะกลับเข้ามาควบคุมเมืองเชียงแสนอีกครั้งในเดือนกุมภาพันธ์ปี พ.ศ. 2216 โดยพระเจ้ามังกะยอดินทรงตั้งให้ฟ้าส่างกุ่งเป็นโป่ชุก (ตำแหน่งแม่ทัพของพม่า[1]) ปกครองเมืองเชียงแสน

ในปี พ.ศ. 2221/2222 (จ.ศ. 1040) ฟ้าส่างกุงแต่งตั้งให้รถส่างหลาม[5]เป็นเมียวหวุ่น (ตำแหน่งผู้ปกครองเมือง[1]) แห่งเชียงแสน ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการปกครองเมืองเชียงแสนโดยระบบเมียวหวุ่นควบคู่ไปกับเจ้าฟ้าเชียงแสน ต่อมาการปกครองเมืองเชียงแสนถูกแทรกแซงจากเชียงใหม่ในปี พ.ศ. 2247/2248 (จ.ศ. 1066) โดยผู้ปกครองเมืองเชียงใหม่ให้จับกุมตัวเมียวหวุ่นเชียงแสนไปประหารที่เมืองเชียงใหม่ แล้วตั้งเมียวหวุ่นคนใหม่ขึ้นมาแทน ในปีเดียวกัน (ตำนานพื้นเมืองเชียงใหม่ระบุเป็นปี จ.ศ. 1063[5] หรือ 1064[6]) พระเจ้าสเน่ห์มินเสด็จมาประทับที่เมืองเชียงแสน ทรงยกให้เมืองเชียงแสนขึ้นกับกรุงอังวะโดยตรงเทียบเท่าเชียงใหม่อีกครั้ง

การโค่นล้มเมียวหวุ่นเชียงใหม่โดยกบฏตนบุญเทพสิงห์ทำให้ดินแดนล้านนาขาดเสถียรภาพทางการเมืองในปลายพุทธศตวรรษที่ 23 เมืองเชียงแสนกลายเป็นศูนย์กลางอำนาจสูงสุดในการปกครองล้านนาของพม่า และเป็นเป้าหมายในการโจมตีของเมืองอื่นๆที่ต่อต้านพม่า[7] เมื่อราชวงศ์ตองอูล่มสลายลงในปี พ.ศ. 2295 เมืองเชียงแสนได้รับอิสรภาพเป็นช่วงสั้นๆและถูกรุกรานโดยเมืองเชียงใหม่ ลื้อ แมน อาณาจักรล้านช้างหลวงพระบาง และเมืองลำพูนอย่างต่อเนื่อง[1] จนกระทั่งเมืองเชียงแสนและเมืองอื่นๆในล้านนาเข้าสวามิภักดิ์กับราชวงศ์โก้นบองที่สามารถรวบรวมอาณาจักรพม่าได้สำเร็จในปี พ.ศ. 2300[8]

สงครามเชียงใหม่ พ.ศ. 2317 ทำให้อิทธิพลของพม่าหมดไปจากดินแดนล้านนาตอนล่าง เมืองเชียงแสนกลายเป็นศูนย์กลางการปกครองเพียงแห่งเดียวและฐานทัพของพม่าในการทำสงครามกับสยาม จนกระทั่งถูกกองทัพสยาม นครเชียงใหม่ นครลำปาง นครน่าน และอาณาจักรล้านช้างเวียงจันทน์ผนึกกำลังร่วมกันเข้ายึดครองในปี พ.ศ. 2347 ในสงครามเชียงแสน เมืองเชียงแสนถูกเผาทำลายและเมืองในการปกครองถูกผนวกเข้ากับนครเชียงใหม่และนครน่าน[7]