นพดล ปัทมะ เคยเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรกรุงเทพมหานคร สังกัดพรรคประชาธิปัตย์ ในระหว่างปี พ.ศ. 2539 ถึงปี พ.ศ. 2544 เคยดำรงตำแหน่งเลขานุการผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎร (2538-2539) เป็นเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ (2542-2544) และเป็นที่ปรึกษารัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม(2542-2544) ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2548 ลงสมัคร สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร กรุงเทพมหานคร เขตเลือกตั้งที่ 17 (เขตลาดพร้าว) สังกัดพรรคประชาธิปัตย์ ได้ 17,823 คะแนน เป็นอันดับที่ 2 ซึ่งไม่ได้รับการเลือกตั้ง จึงได้ตัดสินใจลาออกจากพรรคประชาธิปัตย์

ต่อจากนั้นได้ย้ายเข้ามาร่วมงานการเมืองกับพรรคไทยรักไทย และเข้ามารับหน้าที่กรรมการผู้ช่วยรัฐมนตรีว่าการกระทรวงทรัพยากรธรรมชาติและสิ่งแวดล้อม (ยงยุทธ ติยะไพรัช) ใน พ.ศ. 2549 และได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศในรัฐบาลของนายสมัคร สุนทรเวช (6 กุมภาพันธ์ 2551-14 กรกฎาคม 2551) แต่ก็ต้องลาออกจากตำแหน่งเพื่อแสดงความรับผิดชอบภายหลังจากที่ได้ลงนามคำแถลงการณ์ร่วมกับประเทศกัมพูชา ที่ศาลรัฐธรรมนูญตัดสินว่าคำแถลงการณ์ร่วมเป็นหนังสือสัญญาตามมาตรา 190

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 14[3]