ด้วยเหตุที่พระนางมีพระราชโอรสคือสมเด็จพระยอดฟ้า พระนางจึงมีฐานะที่สูงกว่าพระชายาอื่นอีก 3 พระองค์[5] ต่อมาสมเด็จพระไชยราชาธิราช พระสวามีได้เสด็จกลับจากราชการสงคราม ทรงพระประชวรและเสด็จสวรรคต จึงได้มีการยกพระยอดฟ้า พระราชโอรสครองราชย์ต่อมาในปี พ.ศ. 2089 โดยมีนางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์

ในปี พ.ศ. 2091 นางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์ทรงอ้างว่าสมเด็จพระยอดฟ้ายังทรงพระเยาว์ หัวเมืองเหนือก็ไม่เป็นปกติจึงปรึกษากับขุนนางว่าจะให้ขุนวรวงศาธิราชว่าราชการแผ่นดินจนกระทั่งสมเด็จพระยอดฟ้าทรงเจริญพระชนมายุ เหล่าขุนนางก็เห็นชอบด้วย เมื่อขุนวรวงศาธิราชขึ้นครองราชย์แล้ว ก็สถาปนานายจัน ผู้เป็นน้องชายที่อยู่บ้านมหาโลกขึ้นเป็นพระมหาอุปราช แล้วนำสมเด็จพระยอดฟ้าไปสำเร็จโทษที่วัดโคกพระยา ส่วนพระศรีศิลป์ พระราชโอรสอีกพระองค์ซึ่งในขณะนั้นมีพระชันษาได้ 7 ปี ทรงเลี้ยงไว้[2]