มีการสันนิษฐานเกี่ยวกับพระชาติกำเนิดของท้าวศรีสุดาจันทร์ว่าสืบเชื้อสายมาจากราชวงศ์อู่ทอง โดยอาจสืบเชื้อสายมาจากสมเด็จพระเจ้ารามราชาที่เสียราชสมบัติแล้วถูกส่งไปอยู่เมืองปทาคูจาม ซึ่งพิเศษ เจียจันทร์พงษ์ ได้ให้ข้อสังเกตว่าราชวงศ์ดังกล่าวอาจถูกละเว้นไว้ในฐานะที่เป็นตระกูลศักดิ์สิทธิ์ ผู้สืบเชื้อสายราชวงศ์ดังกล่าวจึงได้รับการเลี้ยงดูสืบมาให้มาทำหน้าที่สำคัญในราชสำนัก[3] ซึ่งสอดคล้องกับจดหมายเหตุวันวลิต ที่ให้ข้อมูลเกี่ยวกับขุนวรวงศาธิราช ที่เดิมเป็นพนักงานเฝ้าหอพระมาก่อน ว่าเป็นหมอผี มีหน้าที่อ่านแปลหนังสือพงศาวดารของต่างประเทศให้แก่พระเจ้าอยู่หัว ซึ่งแสดงให้เห็นว่าขุนวรวงศาธิราชและรวมไปถึงท้าวศรีสุดาจันทร์ที่มีศักดิ์เป็นญาติ ไม่ได้มาจากตระกูลชั้นต่ำ แต่เป็นระดับผู้รู้ และอยู่ในฐานะระดับปุโรหิตที่มีหน้าที่เกี่ยวกับพระราชพิธีในราชสำนัก[4]

ขุนวรวงศาธิราชมีน้องชายคือนายจัน บ้านมหาโลก ซึ่งหมู่บ้านดังกล่าวเป็นหมู่บ้านเขมร ดังนั้นตระกูลของเขาอาจมีความสัมพันธ์กับเขมรด้วย[3] ซึ่งเอกสารโปรตุเกสได้กล่าวถึงนายจันว่าเป็นช่างเหล็ก ซึ่งเทคโนโลยีผลิตเครื่องมือเหล็กในสมัยนั้นไม่ใช่ของที่ใครก็ทำได้ง่าย ๆ ซึ่งต้องอาศัยผู้ชำนาญสะสมมาเป็นเวลานาน ซึ่งยืนยันได้ว่าตระกูลของนายจันไม่ใช่ตระกูลชั้นต่ำแต่อย่างใด[3]