หลังจากการครองราชย์ของขุนวรวงศาธิราช ก็มีกลุ่มขุนนางผู้ใหญ่ที่ไม่เห็นด้วยกับการครองราชย์นั้น นำโดยขุนพิเรนทรเทพ (ต่อมาคือสมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราช) ได้ร่วมกันวางแผนจับขุนวรวงศาธิราชปลงพระชนม์เสีย โดยวางแผนหลอกล่อให้ขุนวรวงศาธิราชว่ามีช้างเผือกติดเพนียดหากขุนวงศาธิราชเสด็จไปคล้องช้างก็จะเกิดบารมีและสิทธิธรรมในการครองราชย์[6] ต่อมาเมื่อถึงวันที่เสด็จทางชลมารคตามลำคลองสระบัวเพื่อไปคล้องช้างเถื่อนที่เพนียดวัดซองที่ย่านหัวรอ[7] ฝ่ายขุนพิเรนทรเทพเองก็นำกำลังดักซุ่มที่คลองบางปลาหมอ[7] เมื่อขบวนเรือล่องมาถึงบริเวณปากคลองสระบัวที่บรรจบกับคลองบางปลาหมอ (สันนิษฐานว่าปริมณฑลดังกล่าวในปัจจุบันคือวัดเจ้าย่า)[6] ก็มีการสกัดจับขุนวรวงศาธิราชกับนางพระยาแม่อยู่หัวศรีสุดาจันทร์พร้อมด้วยบุตรปลงพระชนม์เสียแล้วนำพระศพไปเสียบประจานที่วัดแร้ง[2] แล้วจึงไปทูลเชิญพระเฑียรราชาซึ่งผนวชอยู่ที่วัดราชประดิษฐาน ลาสิกขาบทมาครองราชย์เป็นสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ[8]