นายพงศ์เทพเป็นอดีตผู้พิพากษา ต่อมาตัดสินใจเข้าสู่วงการเมืองโดยลาออกจากราช​การ และลงสมัครรับ​เลือกตั้ง ส.ส.กรุง​เทพฯ ​เขต 8 ในสังกัด พรรคพลังธรรม ​เมื่อ 2 ก.ค. 2538 ​แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง และได้รับแต่งตั้งเป็นรองโฆษกประจำสำนักนายกรัฐมนตรี และต่อมาได้รับเลือกเป็นสมาชิกสภาร่างรัฐธรรมนูญ (ส.ส.ร.) จังหวัดสมุทรสาคร (26 ธ.ค.2539)[2]

ต่อมาเข้าสังกัดพรรคไทยรักไทย ในตำแหน่งรอง​เลขาธิ​การพรรค และได้ดำรงตำแหน่งสำคัญหลายตำแหน่งในสมัยรัฐบาลทักษิณ ชินวัตร เช่น รัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี รัฐมนตรีว่าการกระทรวงยุติธรรม และรัฐมนตรีว่าการกระทรวงพลังงาน

ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทยซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[3]

นอกจากนี้เมื่อ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร เดินทางกลับประเทศไทยเพื่อต่อสู้คดีความที่ถูกฟ้องร้องโดย ค.ต.ส. นายพงศ์เทพ เทพกาญจนา ได้รับหน้าที่เป็นโฆษกประจำตัว ให้กับ พ.ต.ท.ทักษิณ และเป็นประธานกรรมการมูลนิธิ 111 ไทยรักไทย ในระยะเริ่มแรก[4]

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 9[5]

รัฐบาลนางสาวยิ่งลักษณ์

นายพงษ์เทพ ได้รับแต่งตั้งเป็นรองนายกรัฐมนตรีและรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในรัฐบาลนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร (ครม.ยิ่งลักษณ์ 3)[6] ขณะที่เขาดำรงตำแหน่งในกระทรวงศึกษาธิการ ได้นำเสนอแนวความคิดในการยุบรวมโรงเรียนขนาดเล็กทั่วประเทศ ซึ่งมีการวิพากษ์วิจารณ์ทั้งในเชิงสนับสนุนและคัดค้าน ต่อมาในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2556 เขาได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรองนายกรัฐมนตรีเพียงตำแหน่งเดียว[7]