พจน์ สารสิน เริ่มบทบาททางการเมืองด้วยการสนับสนุนของจอมพลแปลก พิบูลสงคราม โดยการแต่งตั้งให้เป็นสมาชิกวุฒิสภา เมื่อปี พ.ศ. 2490 และเข้าร่วมรัฐบาลในตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการต่างประเทศในปี พ.ศ. 2491[7] ต่อมาในปี พ.ศ. 2492 ได้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ[8] แต่ภายหลังได้ลาออก[9] เนื่องจากมีความเห็นขัดแย้งกับรัฐบาลเกี่ยวกับการรับรองรัฐบาลจักรพรรดิบ๋าว ดั่ย แห่งประเทศเวียดนามใต้

วันที่ 3 ตุลาคม พ.ศ. 2500 เวลา 23.00 น. พระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร มีพระบรมราชโองการให้เลิกประกาศกฎอัยการศึกในบางจังหวัด โดยทรงยกเลิกกฎอัยการศึกทั้งหมด 46 จังหวัด และให้คงกฎอัยการศึกไว้ทั้งหมด 26 จังหวัด จากทั้งหมด 72 จังหวัด โดยพจน์ สารสิน นายกรัฐมนตรี ในขณะนั้นเป็นผู้รับสนองพระบรมราชโองการ[10]

ในปี พ.ศ. 2506 พจน์ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงพัฒนาการแห่งชาติ[11]