พจน์ สารสิน ได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเมื่อวันที่ 21 กันยายน พ.ศ. 2500[12] หลังจากการทำรัฐประหารของจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ภารกิจสำคัญของรัฐบาลคือจะต้องเร่งจัดการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรให้บริสุทธิ์และยุติธรรมอันเป็นสิ่งที่ประชาชนเรียกร้อง และเป็นเหตุผลที่จอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ ได้ใช้เป็นข้ออ้างในการยึดอำนาจจากรัฐบาลชุดเก่า หลังจากที่ได้ดำเนินการจัดการเลือกตั้งเสร็จเรียบร้อยแล้ว พจน์ สารสินก็ลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี และกลับไปดำรงตำแหน่งเลขาธิการ ส.ป.อ. ตามเดิม หลังชีวิตราชการพจน์พำนักอยู่ที่บ้านพักในกรุงเทพมหานคร และยุติบทบาททางการเมืองโดยสิ้นเชิง จนถึงแก่อสัญกรรมด้วยโรคชรา เมื่อวันที่ 28 กันยายน พ.ศ. 2543 สิริอายุได้ 95 ปีเศษ [13]