พรรครีพับบลีกันตั้งขึ้นภายใต้การนำของประธานาธิบดีอับราฮัม ลินคอล์น เมื่อค.ศ. 1854 เป็นแยกตัวของนักการเมืองผู้ที่ไม่เห็นด้วยกับระบอบทาส ออกมาจากพรรควิก (Whig Party) ชื่อพรรครีพับบลีกันเป็นการตั้งชื่อเลียนแบบพรรครีพับบลีกันเก่าดั้งเดิมของสหรัฐซึ่งก่อตั้งโดยประธานาธิบดีโธมัส เจฟเฟอร์สัน การเลือกตั้งประธานาธิบดีในปีค.ศ. 1860 พรรครีพับบลีกันภายใต้การนำของอับราฮัม ลินคอล์น ได้รับชัยชนะท่วมท้นในมลรัฐทางภาคเหนือและได้เป็นประธานาธิบดี เป็นเหตุให้รัฐทางใต้ซึ่งไม่พอใจนโยบายเลิกทาสของลินคอล์นจึงแยกตัวออกไป นำไปสู่สงครามกลางเมืองอเมริกา (American Civil War) สงครามสิ้นสุดลงฝ่ายเหนือได้รับชัยชนะ ทำให้พรรครีพับบลิกันซึ่งชูนโยบายเลิกทาสประสบความสำเร็จและมีชัยชนะในการเลือกตั้งอย่างต่อเนื่องเป็นเวลาประมาณเจ็ดสิบปี ตั้งแต่ค.ศ. 1860 ถึง ค.ศ. 1933 (ยกเว้นในสมัยของประธานาธิบดีวูดโรว์ วิลสัน) ครองเสียงข้างมากทั้งในสภาผู้แทนราษฎรและวุฒิสภามาเกือบจะโดยตลอด เป็นแหล่งที่มาของประธานาธิบดีสหรัฐในสมัยแห่งการฟื้นฟู (Reconstruction) และสมัยแห่งความก้าวหน้า (Progressive Era) ที่สำคัญได้แก่ ยูลิสซิส เอส. แกรนต์ และธีโอดอร์ โรสเวลต์

ในช่วงแรกนั้นนโยบายของพรรครีพับบลีกันมีความเป็นเสรีนิยม ส่งเสริมความก้าวหน้าทางเศรษฐกิจและเทคโนโลยี การขยายอาณานิคม และการส่งเสริมสิทธิของชาวแอฟริกันอเมริกัน จนกระทั่งค.ศ. 1933 นายแฟรงกลิน ดี. โรสเวลต์ แห่งพรรคเดโมแครต ชูนโยบายสังคมเสรีนิยมทำให้พรรครีพับลีกันมีความนิยมที่เสื่อมลงและต้องสูญเสียอำนาจในการบริหารประเทศ รวมทั้งสูญเสียเสียงข้างมากทั้งในสภาผู้แทนราษฎรและวุฒิสภาให้แก่พรรคเดโมแครต ทำให้พรรครีพับบลีกันเป็นพรรคการเมืองฝ่ายค้านเสียส่วนใหญ่ในช่วงเวลาประมาณเจ็ดสิบปี ตั้งแต่ค.ศ. 1933 ถึง ค.ศ. 1994

ในช่วงสงครามเย็น แม้ว่าในรัฐสภาจะมีพรรคเดโมแครตกุมเสียงข้างมากอยู่ แต่ก็มีประธานาธิบดีจากพรรครีพับบลีกันได้รับเลือกตั้งถึงสามคน ได้แก่ ดไวต์ ดี. ไอเซนฮาวร์ ผู้นำสหรัฐเข้าสู่สงครามเกาหลี ริชาร์ด นิกสัน ผู้มีนโยบายผ่อนปรนกับสาธารณรัฐประชาชนจีนและถอนสหรัฐออกจากสงครามเวียดนาม และโรนัลด์ เรแกน ผู้นำสหรัฐในการยุติสงครามเย็น

ในค.ศ. 1994 ในสมัยของประธานาธิบดีบิล คลินตัน พรรครีพับบลีกันได้เสียงข้างมากกลับคืนมาทั้งในสภาผู้แทนราษฎรและวุฒิสภาเป็นครั้งแรกในรอบเจ็ดสิบปี ค.ศ. 2000 ประธานาธิบดีจอร์จ ดับเบิลยู. บุชจากพรรครีพับบลีกันชนะการเลือกตั้ง