ภายในปีที่ขึ้นครองราชย์นั้นเอง พระเจ้านันทบุเรงต้องทรงเผชิญกับการแข็งเมืองของรัฐไทใหญ่ทางเหนือหลายรัฐ (ในมณฑลยูนนานปัจจุบัน) กบฏเหล่านี้สามารถปราบปรามลงได้ แต่ก็ตามมาด้วยกบฏจากอังวะและอยุธยาใน ค.ศ. 1584 พระองค์ทรงกำราบอังวะได้ แต่ไม่ทรงสามารถพิชิตอยุธยาได้เหมือนพระราชบิดา โดยในช่วง ค.ศ. 1584–1593 นันทบุเรงทรงเปิดศึกกับอยุธยาถึงห้าครั้ง และทุกครั้งล้มเหลว ทำให้ประเทศราชอื่น ๆ เอาใจออกหาก พระองค์ไม่ทรงสามารถนำเมืองขึ้นกลับคืนมาได้มากกว่าหนึ่งในสามของดินแดนเดิม และเมื่อสิ้นสงครามกับอยุธยา ปรากฏว่า ฐานอำนาจของพระองค์ในพม่าตอนล่างมีประชากรลดลงอย่างยิ่ง นำไปสู่การแข็งเมืองของประเทศราชอื่น ๆ ที่พระองค์มิอาจทรงยุติได้[4]

กบฏในช่วงแรก

กลุ่มรัฐจีนไทใหญ่ (ค.ศ. 1582–83)

Sanda และ Thaungthut รัฐจีนไทใหญ่ (ปัจจุบันคือเต๋อหงและเป่าซานในมณฑลยูนนาน) เป็นกลุ่มแรกที่ไม่ส่งบรรณาการแก่กษัตริย์พระองค์ใหม่ ฉะนั้น ในเดือนกันยายน/ตุลาคม ค.ศ. 1582[note 8] นันทบุเรงจึงส่งทหารสองกอง คน 16,000 ม้า 1,400 และช้าง 100 ให้ตะโดธรรมราชาที่ 2 พระเจ้าแปรผู้เป็นพระเจ้าอา และพระเจ้าเชียงใหม่นรธาเมงสอผู้เป็นพระอนุชา เป็นแม่กองยกไปปราบปรามลงโทษ ทัพทั้งสองใช้เวลาห้าเดือนก็สำเร็จ และยกกลับหงสาวดีในวันที่ 9 เมษายน ค.ศ. 1583[41]