พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าเฉลิมเขตรมงคล (พระยศเดิม หม่อมเจ้าเฉลิมเขตรมงคล) เป็นพระธิดาในสมเด็จพระราชปิตุลาบรมพงศาภิมุข เจ้าฟ้าภาณุรังษีสว่างวงศ์ กรมพระยาภาณุพันธุวงศ์วรเดช ประสูติแต่หม่อมแม้น ภาณุพันธุ์ ณ อยุธยา (สกุลเดิม บุนนาค)[1] มีพระโสทรเชษฐา 2 พระองค์ ได้แก่

• พระเจ้าวรวงศ์เธอ กรมหมื่นภาณุพงศ์พิริยเดช
• พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าศิริวงษ์วัฒนเดช

พระองค์เป็นพระธิดาที่ใกล้ชิดกับพระบิดา ด้วยความที่ทรงกำพร้าพระมารดาตั้งแต่พระชันษาได้เพียง 2 ปี[1] จึงเลี้ยงไว้ไม่ห่างพระองค์ ด้วยความรักในพระธิดา สิ่งใดที่เป็นความสุขและความปรารถนาของพระธิดา ถ้าไม่เหลือความสามารถแล้วพระองค์หญิงเป็นต้องได้[1] ทั้งนี้มีพี่เลี้ยงเมื่อครั้งยังทรงพระเยาว์คือ พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าคำรบ ซึ่งเป็นนายทหารคนสนิทของพระบิดา โดยพระองค์ทรงเรียกพระองค์เจ้าคำรบว่า "แม่"[2]

ในปีที่พระองค์ประสูตินั้น พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงฉลองสิริราชสมบัติครบ 25 ปี[3] จึงมีเจ้านายทูลขอพระราชทานพระนามสำหรับพระโอรส-ธิดาในเวลาไล่เลี่ยกันสามองค์ คือ[3]

• หม่อมเจ้าเฉลิมเขตรมงคล
• หม่อมเจ้ารัชลาภจีระฐิต (พระโอรสในสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ)
• หม่อมเจ้ารัชฎาภิเศก (พระโอรสในพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมขุนพิทยลาภพฤฒิธาดา)

ต่อมาในวันที่ 26 พฤศจิกายน พ.ศ. 2436 พระองค์ได้รับพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาขึ้นเป็น พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้า และเมื่อวันที่ 12 เมษายน พ.ศ. 2443 สถาปนาขึ้นเป็น พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้า พร้อมกับพระโสทรเชษฐาทั้งสองพระองค์[4]