ในวันที่ 6 พฤษภาคม พ.ศ. 2453 พระเจ้าเอ็ดเวิร์ดที่ 7 เสด็จสวรรคตและเจ้าชายแห่งเวลส์ก็เสด็จขึ้นครองราชสมบัติสืบต่อ เจ้าหญิงวิกตอเรีย แมรี่จึงได้ทรงดำรงพระอิสริยยศเป็นสมเด็จพระบรมราชินีแห่งสหราชอาณาจักร พระสวามีซึ่งขณะนี้ทรงเป็นพระเจ้าจอร์จที่ 5 ทรงขอให้พระองค์เลือกใช้หนึ่งในสองพระนามทางการของพระองค์ ดังนั้นเนื่องจากทรงตรองว่ามิควรใช่พระนาม "วิกตอเรีย" จึงได้ทรงเลือกพระนาม "แมรี่" นับแต่นั้นมา สมเด็จพระราชินีแมรี่ทรงเข้าพิธีบรมราชาภิเษกกับพระสวามีเมื่อวันที่ 22 มิถุนายน พ.ศ. 2454 ณ เวสต์มินส์เตอร์แอบบีย์ กรุงลอนดอน และต่อมาเสด็จเยือนประเทศอินเดีย เพื่อในการเฉลิมฉลองการราชาภิเษกที่กรุงเดลี (Delhi Durbar) เมื่อวันที่ 12 ธันวาคม พ.ศ. 2454 พระเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระราชินีเสด็จประพาสทั่วประเทศไปในการเยี่ยมเยียนพสกนิกรใหม่ของพระองค์ในฐานะสมเด็จพระจักรพรรดิและสมเด็จพระจักรพรรดินีของพวกเขา

ในช่วงเริ่มแรกของการเป็นพระมเหสีของสมเด็จพระราชินีแมรี่ ก็ได้เห็นการก่อตัวของความขัดแย้งกับสมเด็จพระราชินีอเล็กซานดรา พระพันปีหลวง แม้ว่าทั้งสองพระองค์จะทรงเป็นมิตรและสนิทสนมกัน แต่พระราชินีอเล็กซานยังทรงดื้อรั้นในหลายเรื่อง พระองค์มีพระประสงค์ลำดับก่อนหน้าสมเด็จพระราชินีแมรี่ในงานพระบรมศพของพระเจ้าเอ็ดเวิร์ดที่ 7 ทรงรั้งรอการเสด็จออกจากพระราชบัคกิ้งแฮม และทรงเก็บงำเครื่องเพชรประจำราชวงศ์ต่างๆ ที่ควรจะตกทอดมายังสมเด็จพระราชินีองค์ใหม่ไว้

ในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 1 สมเด็จพระราชินีแมรี่ทรงดำเนินการผลักดันความอดอยากที่พระราชวังบักกิงแฮม ด้วยการแบ่งปันอาหาร และเสด็จเยียมเยียนทหารที่บาดเจ็บและใกล้ตายในโรงพยาบาล ยังความกดดันทางอารมณ์ต่อพระองค์เป็นอันมาก หลังจากสามปีของสงครามกับเยอรมนี ความรู้สึกต่อต้านเยอรมนีท่ามกลางสาธารณชนในประเทศอังกฤษเพิ่มสูงขึ้น พระราชวงศ์รัสเซียซึ่งถูกขับออกจากราชสมบัติโดยรัฐบาลปฏิวัติ ได้รับการปฏิเสธการให้ที่ลี้ภัย โดยส่วนหนึ่งเป็นเพราะพระมเหสีของพระเจ้าซาร์ทรงเป็นชาวเยอรมันโดยกำเนิด ข่าวการสละราชสมบัติของพระเจ้าซาร์ทำให้เกิดการส่งเสริมให้มีการสละราชสมบัติในอังกฤษ ซึ่งต้องการให้ระบอบสาธารณรัฐเข้ามาแทนที่ระบอบกษัตริย์ หลังจากพวกสาธาณรัฐนิยมเอาภูมิหลังเยอรมันของพระเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระราชินีมาเป็นการโต้แย้งเพื่อการปฏิรูป พระเจ้าอยู่หัวจึงทรงเปลี่ยนชื่อของพระราชวงศ์อังกฤษเป็นวินด์เซอร์และสละพระอิสริยยศของเยอรมันทั้งหมด ส่วนพระประยูรญาติของพระราชินีทรงสละพระอิสริยยศของเยอรมันทั้งหมดและทรงใช้ราชสกุลอังกฤษ "เคมบริดจ์" ในปี พ.ศ. 2461 สงครามได้สิ้นสุดลงด้วยความพ่ายแพ้ของเยอรมนีและการสละราชสมบัติและการเสด็จลี้ภัยออกนอกประเทศของสมเด็จพระจักรพรรดิแห่งเยอรมนี

สองเดือนหลังการสิ้นสุดสงคราม พระโอรสองค์เล็กในสมเด็จพระราชินีแมรี "จอห์นนี่ตัวน้อยที่รักผู้น่าสงสารของพวกเรา" สิ้นพระชนม์ขณะทรงพระชนมายุเพียง 13 พรรษา พระองค์ทรงบรรยายถึงความสะเทือนพระทัยและความโทมนัสของพระองค์ในสมุดบันทึก ที่บทความตอนหนึ่งได้ถูกตีพิมพ์ออกมาภายหลังจากการเสด็จสวรรคตของพระองค์

การสนับสนุนพระราชสวามีอย่างมั่นคงแน่วแน่ของสมเด็จพระราชินีแมรี่เข้มแข็งมากขึ้นในรัชกาลของพระองค์ พระองค์ได้ทรงแนะนำพระสวามีในเรื่องการกล่าวสุนทรพจน์ต่างๆ และได้ทรงนำความรู้อย่างกว้างขวางเกี่ยวกับประวัติศาสตร์และพระราชวงศ์มาแนะนำพระองค์ในเรื่องของบ้านเมือง พระองค์ทรงซาบซึ้งในความรอบคอบ ความเฉลียวฉลาดและการตัดสินพระทัยของสมเด็จพระราชินีแมรี่มาก

พระองค์ทรงคงความมั่นพระทัยในพระองค์อย่างไม่เสื่อมคลายตลอดการประกอบพระราชกรณียกิจในช่วงหลังสงคราม แม้จะมีความไม่สงบของประชาชนเกี่ยวกับเงื่อนไขของสังคม การประกาศอิสรภาพของไอร์แลนด์ และลัทธิชาตินิยมของอินเดีย

อย่างไรก็ดี ในช่วงปลายทศวรรษ 1920 พระเจ้าจอร์จที่ 5 ประชวรมากขึ้นเป็นลำดับ ทำให้สมเด็จพระราชินีแมรีต้องคอยทรงปรนนิบัติพระองค์ ในระหว่างการประชวรของพระองค์ในปี พ.ศ. 2471 เซอร์ ฟาร์กูฮาร์ บูซซาร์ด หนึ่งในแพทย์ประจำพระองค์ได้ถูกถามว่าใครเป็นผู้ช่วยชีวิตขององค์พระเจ้าอยู่หัว เขาตอบว่า "สมเด็จพระราชินี" ในปี พ.ศ. 2478 พระเจ้าจอร์จที่ 5 และสมเด็จพระราชินีแมรีทรงจัดงานฉลองพิธีรัชดาภิเษก ด้วยการจัดงานเลี้ยงฉลองต่างๆ ทั่วทั้งจักรวรรดิอังกฤษ ในการกล่าวสุนทรพจน์ในพิธีรัชดาภิเษก พระเจ้าจอร์จที่ 5 แสดงความเคารพพระมเหสีต่อหน้าสาธารณชน ด้วยการตรัสกับคนเขียนสุนทรพจน์ว่า "ใส่ย่อหน้านั้นไว้ตรงท้ายสุด เราไม่เชื่อว่าเราจะสามารถพูดถึงพระราชินีได้เมื่อต้องนึกถึงสิ่งที่เราเป็นหนี้เธอทั้งหมด"