มิวเซียมสยาม ตั้งอยู่ในพื้นที่ของ สถาบันพิพิธภัณฑ์การเรียนรู้แห่งชาติ (สพร.) โดยมีอาคารสำคัญที่ใช้ในการจัดแสดงและจัดกิจกรรม ประกอบด้วย

1. อาคารกระทรวงพาณิชย์เดิม เป็นอาคาร 3 ชั้น มีห้องจัดแสดงนิทรรศการถาวร และร้านค้าของที่ระลึก มีทางเข้าออกบริการผู้พิการและผู้สูงอายุ อาคารนี้เคยจัดแสดง นิทรรศการ "เรียงความประเทศไทย" (พ.ศ. 2551-2559) ทั้งหมด 17 ห้อง และ นิทรรศการ "ถอดรหัสไทย" (พ.ศ. 2561 - ปัจจุบัน) ทั้งหมด 14 ห้อง และบางห้องมีการแบ่งสัดส่วนสำหรับเป็นพื้นที่สำหรับจัดนิทรรศการหมุนเวียน เช่น นิทรรศการกินของเน่า นิทรรศการปรากฏการณ์อินเทรนด์ไม่เว้นวรรค (XENOMANIA) นิทรรศการ Please mind the gap (โปรดระวังห้องว่าง ระหว่างเรา) นิทรรศการมาแลสาบ กิจกรรม Muse Playground เป็นต้น
2. อาคารอเนกประสงค์ 1 เป็นอาคาร 2 ชั้น โครงสร้างกระจก ตั้งอยู่ด้านถนนเศรษฐการ ด้านหลังร้านอาหาร ใช้เป็นอาคารโถงสำหรับจัดนิทรรศการหมุนเวียน งานเสวนา และกิจกรรม workshop ต่างๆ อาทิ นิทรรศการปริศนาแห่งลูกปัด, นิทรรศการเลขไทย, นิทรรศการมองใหม่ด้ายไหม, นิทรรศการไฉไลไปไหน, นิทรรศการท่าเตียน กรุงเทพฯ บทที่ 1 , นิทรรศการพม่าระยะประชิด, นิทรรศการชาย-หญิงสิ่งสมมุติ เป็นต้น
3. อาคารสำนักงาน เป็นอาคาร 5 ชั้น เดิมเป็นอาคารหน่วยงานราชการสมัยเป็นที่ตั้งของกระทรวงพาณิชย์ ปัจจุบันปรับปรุงเพื่อใช้เป็นอาคารสำนักงานของ สถาบันพิพิธภัณฑ์การเรียนรู้แห่งชาติ และ มิวเซียมสยาม บางส่วนของพื้นที่เปิดให้บริการเป็น ห้องประชุม ห้องสมุด (ห้องคลังความรู้) และ ห้องคลังโบราณวัตถุและปฏิบัติการ และใช้พื้นที่ในการจัดงานอบรวม และเสวนาต่างๆ
4. ลานสนามหญ้าด้านหน้าอาคารกระทรวงพาณิชย์เดิม คือ สนามหญ้าขนาดเล็กด้านหน้าอาคารกระทรวงพาณิชย์เดิม ตั้งอยู่ด้านติดกับถนนสนามไชย เป็นพื้นที่จัดแสดงประติมากรรมโลหะร่วมสมัย ที่มีความหมายเกี่ยวกับ สายรุ้ง เมฆฝน และความอุดมสมบูรณ์ และบางครั้งใช้เป็นพื้นที่สำหรับจัดแสดงนิทรรศหมุนเวียน หรือกิจกรรมอื่นๆ เช่น นิทรรศการ Know how ชาวนา ที่ดัดแปลงพื้นที่สนามหญ้าเป็นนาข้าว กิจกรรมภาพยนตร์กลางแจ้ง เป็นต้น ปัจจุบันได้มีการแบ่งพื้นที่บางส่วนเพื่อใช้เป็นทางขึ้น-ลงสถานีรถไฟฟ้าสายสีน้ำเงิน (MRT) สถานีสนามไชย (เปิดบริการในปี 2562)
5. ลานคนกบแดงและสนามหญ้า เป็น ลานอิฐและสนามหญ้า ด้านหลังอาคารกระทรวงพาณิชย์เดิม ตั้งอยู่ใกล้กับประตูถนนมหาราช ใช้จัดนิทรรศการและกิจกรรมกลางแจ้ง เช่น Noise Market, Night at the museum เป็นต้น
6. อาคารอเนกประสงค์ 2 ใช้สำหรับจัดกิจกรรมต่างๆ
7. นิทรรศการเคลื่อนที่ เช่น Muse Mobile มิวเซียมติดล้อ เป็นการจัดนิทรรศการในตู้คอนเทนเนอร์เคลื่อนที่ไปจัดแสดง ในสถานที่ต่างๆ โดยเล่าถึงประวัติศาสตร์ของประเทศและคนไทย ผ่านรูปแบบนิทรรศการที่ทันสมัยในตู้คอนเทนเนอร์ขนาดใหญ่ ปัจจุบันมีการนำ นิทรรศการถาวรชุดเรียงความประเทศไทย ซึ่งได้ถูกปิดปรับปรุงในปี พ.ศ. 2551 มาจัดแสดงในรูปแบบใหม่นี้ด้วย เป็นต้น