สุขภาพของเลนินนั้นได้เสียหายอย่างรุนแรง เนื่องจากความเครียดที่หลีกเลี่ยงไม่ได้จากการปฏิวัติและสงคราม ความพยายามที่จะสังหารเลนินเมื่อก่อนหน้า ก็ยังช่วยซ้ำเติมปัญหาสุขภาพของเลนิน ลูกกระสุนในคราวนั้นก็ยังฝังอยู่ที่คอของเลนินบริเวณที่ใกล้เส้นประสาทมาก เกินกว่าเทคโนโลยีในสมัยนั้นจะช่วยผ่าตัดออกได้โดยไม่กระทบเส้นประสาท ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2465 เลนินมีอาการอุดตันของเส้นโลหิตที่ไปเลี้ยงสมองเป็นครั้งแรก เขากลายเป็นอัมพาตที่บางส่วนในซีกขวาของร่างกาย ทำให้เลนินมีบทบาทน้อยลงในรัฐบาล หลังจากการอุดตันของเส้นโลหิตที่ไปเลี้ยงสมองครั้งที่สองในเดือนธันวาคมปีเดียวกัน เลนินก็ได้วางมือจากกิจกรรมทางการเมืองทุกชนิด ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2466 เลนินมีอาการอุดตันของเส้นโลหิตที่ไปเลี้ยงสมองครั้งที่สาม ทำให้เขาต้องนอนอยู่กับเตียงและไม่สามารถพูดได้

เลนินเสียชีวิตในวันที่ 21 มกราคม พ.ศ. 2467 ข่าวลือที่ว่าเลนินเสียชีวิตด้วยโรคซิฟิลิสนั้นแพร่กระจายไปไม่นานหลังจากที่เขาตาย แต่สาเหตุการเสียชีวิตของเลนินอย่างเป็นทางการคือ เลนินเสียชีวิตจากการอุดตันของเส้นโลหิตที่ไปเลี้ยงสมองครั้งที่ 4 แต่ว่านายแพทย์ประจำตัวของเลนิน 8 คนจาก 27 คนเท่านั้น ที่ลงนามในผลสรุปการชันสูตรศพ ดังนั้น ทฤษฎีต่าง ๆ เกี่ยวกับการเสียชีวิตของเลนินก็ยังมีการนำเสนออยู่เรื่อย ๆ ตัวอย่างเช่น การวินิจฉัยหลังการเสียชีวิตโดยจิตแพทย์ 2 คนและนักประสาทวิทยา 1 คน ที่มีรายงานลงตีพิมพ์ในวารสารประสาทวิทยาของยุโรป อ้างว่าเลนินเสียชีวิตจากโรคซิฟิลิส

ในปี พ.ศ. 2466 เลนินได้รับการรักษาจากแพทย์ด้วยตัวยาซัลวาซาน ที่เป็นตัวยาเดียวในสมัยนั้นที่ใช้รักษาโรคซิฟิลิส และตัวยาโพแตสเซียมไอโอดีน ที่เป็นวิธีปฏิบัติในการรักษาโรคนี้ในขณะนั้นเช่นกัน

แม้ว่าเลนินอาจเป็นโรคซิฟิลิสเช่นเดียวกับคนรัสเซียจำนวนมากในขณะนั้น แต่เลนินก็ไม่มีอาการของโรคซิฟิลิสขั้นสุดท้ายที่แสดงให้เห็นบริเวณร่างกาย นักประวัติศาสตร์จำนวนมากจึงเห็นพ้องต้องกันว่า เลนินเสียชีวิตด้วยอาการอุดตันของเส้นโลหิตที่ไปเลี้ยงสมอง ซึ่งเกิดจากลูกกระสุนที่ฝังอยู่ในลำคอจากการลอบสังหาร

เมืองเซนต์ปีเตอร์สเบิร์กนั้นได้ถูกเปลี่ยนชื่อเป็นเมือง "เลนินกราด" เพื่อเป็นเกียรติแก่เลนิน เมืองนี้ยังคงชื่อเลนินกราดไว้จนกระทั่งการล่มสลายของสหภาพโซเวียตในปี พ.ศ. 2534 จึงเปลี่ยนชื่อกลับเป็นเซนต์ปีเตอร์สเบิร์ก

หลังจากที่เลนินมีอาการอุดตันของเส้นโลหิตที่ไปเลี้ยงสมองครั้งแรก เลนินได้เขียนงานหลายฉบับที่กำหนดแนวทางของรัฐบาล ที่มีชื่อเสียงที่สุดในบรรดางานเหล่านี้ คือ พันธสัญญาของเลนิน ส่วนหนึ่งของงานชิ้นนี้ได้วิจารณ์สมาชิกระดับสูงของพรรคคอมมิวนิสต์ เช่น ลีออน ทรอตสกี้ และโจเซฟ สตาลิน สำหรับสตาลิน ผู้ที่ได้เป็นเลขาธิการพรรคคอมมิวนิสต์ตั้งแต่เดือนเมษายน พ.ศ. 2465 เลนินกล่าวว่า เขามี “อำนาจล้นเหลือที่รวมอยู่ในมือของเขา” และแนะนำให้ “สหายจงคิดหาวิธีทำให้สตาลินพ้นจากตำแหน่งนั้น” ภรรยาของเลนินได้ค้นพบงานชิ้นนี้ในห้องทำงานของเลนิน และอ่านให้คณะกรรมการกลางของพรรคฟัง ส่วนหนึ่งของคณะกรรมการฟัง เชื่อ แต่ไม่ได้ซึมซับคำพูดเหล่านี้เอาไว้ ทำให้การวิจารณ์ภายในพรรคครั้งนี้ ไม่ได้เปิดเผยออกมากว้างขวางนัก

ในช่วงต้นคริสต์ทศวรรษ 1920 (ประมาณ พ.ศ. 2464- พ.ศ. 2469) การเคลื่อนไหวเกี่ยวกับลัทธิพลังจักรวาลในรัสเซียค่อนข้างเป็นที่นิยม ทำให้มีความพยายามที่จะแช่แข็งร่างของเลนินไว้ เพื่อจะทำให้เขาฟื้นคืนชีพขึ้นมาในอนาคต อุปกรณ์ต่าง ๆ ที่จำเป็นได้รับการซื้อเข้ามาในรัสเซีย แต่ด้วยเหตุผลหลายประการทำให้แผนนี้ไม่สามารถเกิดขึ้นได้ โดยร่างของเลนินได้ถูกนำไปดอง และตั้งไว้ในอนุสาวรีย์เลนินในกรุงมอสโก

เลนินได้แสดงความปรารถนาก่อนเสียชีวิตไม่นานว่า ไม่ให้สร้างอนุสาวรีย์อะไรเพื่อระลึกถึงเขา แต่มีนักการเมืองบางคนต้องการยกสถานะตัวเอง โดยนำตนเองไปเกี่ยวข้องกับเลนินหลังจากที่เลนินเสียชีวิต และตัวตนของเลนินนั้นก็ถูกยกขึ้นไปเกือบเทียบเท่าบุคคลในตำนาน และมีอนุสาวรีย์มากมายที่สร้างขึ้นเพื่อเทิดทูนเขา