ไม่ชัดเจนว่าทำไมวัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอของบริษัทโมเดิร์นาและไฟเซอร์-ไบโอเอ็นเทคจึงมีประสิทธิศักย์ถึงร้อยละ 90-95 เทียบกับวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอซึ่งต้านจุลชีพก่อโรคก่อน ๆ ที่ไม่ได้ผลจนต้องต้องเลิกล้มการทดลองตั้งแต่ต้น ๆ[77]แพทย์นักวิทยาศาสตร์ผู้บุกเบิกวัคซีนดีเอ็นเอคือ Margaret Liu ระบุว่า อาจเป็นเพราะ "ทรัพยากรมหาศาล" ที่ลงทุนในการพัฒนาหรือว่าวัคซีนอาจจะ "จุดชนวนการตอบสนองเป็นการอักเสบต่อเอ็มอาร์เอ็นเออย่างไม่เจาะจง (nonspecific inflammatory response) ที่เพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเอ็มอาร์เอ็นเออย่างเฉพาะเจาะจง (specific immune) เพราะเทคนิคดัดแปลงนิวคลีโอไซด์ได้ลดการอักเสบแต่ก็ไม่ได้กำจัดมันโดยสิ้นเชิง"และ "นี่อาจอธิบายปฏิกิริยารุนแรงเป็นความเจ็บปวดและเป็นไข้ที่รายงานโดยผู้ได้รับวัคซีนเอ็มอาร์เอต้านเชื้อ SARS-CoV-2 ด้วย"ปฏิกิริยาที่ว่าอาจรุนแรงแต่ก็เป็นเพียงชั่วคราว มีความเห็นอีกอย่างว่าเกิดจากปฏิกิริยาต่อโมเลกุลลิพิดที่ใช้ส่งยาเข้าไปในเซลล์[77]

ไม่เหมือนโมเลกุลดีเอ็นเอ โมเลกุลอาร์เอ็นเอบอบางมากและจะเสื่อมภายในไม่กี่นาทีเมื่อถูกกับสิ่งแวดล้อม ดังนั้น วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอจึงต้องขนส่งและเก็บไว้ในอุณหภูมิต่ำมาก[78]นอกเซลล์หรือนอกระบบที่ใช้ส่งยา ร่างกายยังสลายโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอได้อย่างรวดเร็วอีกด้วย[5]ความเปราะบางของโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอเป็นอุปสรรคในเรื่องประสิทธิศักย์ของวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอทุกชนิด เพราะอาจเสื่อมไปอย่างมากก่อนจะเข้าไปในเซลล์ได้ และอาจทำให้คนได้วัคซีนคิดและมีพฤติกรรมเหมือนกับมีภูมิคุ้มกันแต่ไม่มี[78][5]