การปฏิบัติหน้าที่วาระแรกของแม็คคินลีย์เป็นวาระที่สำคัญสำหรับสหรัฐฯ ประเทศกำลังเจริญรุดหน้าและมีความสนใจหลากหลายกันเป็นจำนวนมาก แม็คคินลีย์ดูเหมือนจะเหมาะสมโดยอุดมคติต่อภารกิจเกี่ยวกับการทำให้ความสนใจต่าง ๆ ที่สับสนคล้องจองกัน เหตุการณ์สำคัญที่สุดในการบริหารของแม็คคินลีย์เป็นผลจากวิกฤติการณ์ในคิวบา เกิดกบฏต่อต้านสเปนโดยพวกรักชาติชาวคิวบา และชาวคิวบาร้องขอความช่วยเหลือจากสหรัฐอเมริกา เดือนเมษายน 1898 มีการประกาศสงครามกับสเปน สงครามสเปน-อเมริกาดำเนินไปเป็นเวลา 4 เดือน สหรัฐฯ เข้าควบคุมดินแดนที่สเปนเคยเป็นเจ้าของที่เปอโตริโก กวม และหมู่เกาะฟิลิปปินส์ ส่วนคิวบาได้รับเอกราช บ่ายวันที่ 6 กันยายน 1901 ในงานเลี้ยงรับรองของรัฐบาลในบัฟฟาโล นิวยอร์ก แม็คคินลีย์กำลังสัมผัสมืออย่างมีความสุขกับผู้ที่ชื่นชอบเขา ทันใดนั้นมีชายผู้หนึ่งเดินตรงมายังเขาโดยถือผ้าเช็ดหน้าคลุมปืนรีวอลเวอร์อยู่ในมือ กระสุนดังขึ้นสองนัดถูกแม็คคินลีย์ 8 วันต่อมาเขาเสียชีวิต คนร้ายผู้ยิงเขาเป็นพวกหัวรุนแรงชื่อ ลีออน คอนโกรสซ์