สมพล ได้รับเลือกตั้งสมาชิกเป็นสภาผู้แทนราษฎรครั้งแรกใน พ.ศ. 2512 สังกัดพรรคอิสระ (พ.ศ. 2512) จนกระทั่งปี พ.ศ. 2550 ได้กลับมาลงสมัครรับเลือกตั้งแทนที่คุณหญิงสุดารัตน์ที่ถูกตัดสิทธิ์ทางการเมือง และได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแบบสัดส่วน ในกลุ่มจังหวัดที่ 5 ก่อนที่จะได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในระบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 39 สังกัดพรรคเพื่อไทย ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ตามลำดับ

สมพล เคยเป็นรองหัวหน้าพรรคประชาธรรม (พ.ศ. 2517)[3]

สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร

สมพล เกยุราพันธุ์ ได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรทั้งหมด 3 สมัย คือ

1. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2512 จังหวัดนครราชสีมา สังกัดพรรคอิสระ (พ.ศ. 2512)
2. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2550 แบบสัดส่วน กลุ่มจังหวัดที่ 5 สังกัดพรรคพลังประชาชน (พ.ศ. 2541) → พรรคเพื่อไทย
3. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2554 แบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย