ใน พ.ศ. 2083 พงศาวดารเขมรกล่าวว่า สมเด็จพระไชยราชาธิราชแห่งกรุงศรีอยุธยาทรงนำทัพเข้ามารุกรานเมืองกัมพูชาด้วยพระองค์เอง แต่สมเด็จพระบรมราชาฯก็สามารถต้านทานและเอาชนะกองทัพอยุธยาได้และจับได้เชลยเป็นจำนวนมาก สมเด็จพระไชยราชาฯทรงต้องเสด็จหนีกลับไป ในพ.ศ. 2096 สมเด็จพระบรมราชาฯได้ทรงประกอบพิธีบรมราชาภิเษกใหม่ที่กรุงละแวก เป็น พระบาทสมเด็จพระบรมราชาธิราชรามาธิบดีฯ ในพ.ศ. 2098 สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ ได้ส่งเจ้าพระยาโอง หรือ พระสิทธนราช พระโอรสในพระศรีราชาที่ถูกทัพอยุธยาจับกลับไปนั้น สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงชุบเลี้ยงไว้และให้เป็นเจ้าเมืองสวรรคโลก[1] และทรงส่งเจ้าพระยาโองมาตีนครกัมพูชาเพื่อทวงสิทธิ์ในราชบัลลังก์ สมเด็จพระบรมราชาฯทรงนำทัพออกไปพร้อมกับพระรามาธิบดีมหาอุปราชพระราชโอรสออกไปรบกับเจ้าพระยาโอง เจ้าพระยาโองสิ้นพระชนม์ในที่รบ สมเด็จพระบรมราชาฯ โปรดฯให้นำพระศพเจ้าพระยาโองมาจัดพิธีอย่างสมพระเกียรติ และออกนามเจ้าพระยาโองว่า สมเด็จพระเรียม

สมเด็จพระบรมราชาฯสวรรคตเมื่อพ.ศ. 2109 พระมหาอุปราชรามาธิบดีก็สิ้นพระชนม์ไปก่อนหน้า พระโอรสองค์เล็กคือพระปรมินทร์ราชาจึงขึ้นครองราชสมบัติต่อเป็น สมเด็จพระบรมราชาฯที่ 4 มีพระโอรสกับพระมเหสีคือ สมเด็จพระสัตถา และมีพระโอรสกับพระสนมคือ พระศรีสุพรรณมาธิราช และกับพระสนมอีกนางหนึ่ง คือ เจ้าพระยาอน ปีเสียกรุงศรีอยุธยา เมื่อพ.ศ. 2112 สมเด็จพระบรมราชาฯก็อาศัยจังหวะที่อยุธยาอ่อนแอยกทัพบุกมาล้อมกรุงศรีฯไว้แต่ถูกสมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราชขับกลับมา เมื่อพ.ศ. 2119 สมเด็จพระบรมราชาฯก็ทรงย้ายไปประทับที่เมืองกัมปงกระสัง เพื่อทรงบัญชาการการเข้าตีเมืองนครราชสีมาของอยุธยาโดยสำเร็จ จับเชลยกลับมาได้เป็นจำนวนมาก ในปีเดียวกันนั้นเอง ตามพงศาวดารเขมร เจ้ามหาอุปราชแห่งล้านช้าง (ตกอยู่ภายใต้การปกครองของพม่า) ได้ส่งช้างมาท้าดวลกับช้างทรงของสมเด็จพระบรมราชาฯ หากเมืองไหนแพ้ต้องเป็นเมืองขึ้นของอีกฝ่าย ปรากฏว่าช้างของฝ่ายกัมพูชาชนะ สมเด็จพระบรมราชาฯ จึงทรงกันไพร่พลลาวที่ติดตามมากับช้างไว้ ปล่อยแต่ช้างกลับไป พระมหาอุปราชพิโรธเป็นอย่างมากที่ทรงเสียทีแก่สมเด็จพระบรมราชาฯ จึงทรงนำทัพเรือลาวมาด้วยพระองค์เองลงมาเพื่อบุกเมืองกัมพูชา กษัตริย์สองประเทศกระทำยุทธการกันที่เกาะเจ้าราม สมเด็จพระบรมราชาฯทรงชนะ ทัพทางบกเขมรก็เอาชนะลาวได้ และจับเชลยได้เป็นจำนวนมาก ในรัชกาลสมเด็จพระบรมราชาฯที่ 4 ได้มีชาวตะวันตกเข้ามาติดต่อเป็นครั้งแรก เป็นชาวสเปนชื่อ กาสปาร์ด เดอ ครุซ (Gaspard de Cruz) [2] นับแต่นั้นมาอาณาจักรละแวกก็มีความสัมพันธ์อีกดีต่อสเปน

สมเด็จพระบรมราชาฯที่ 4 สวรรคตเมื่อพ.ศ. 2119 สมเด็จพระสัตถาขึ้นครองราชสมบัติต่อ เป็น สมเด็จพระบรมราชาฯที่ 5 มีพระโอรสกับพระมเหสีคือ สมเด็จพระไชยเชษฐา มหาอุปราช และสมเด็จเจ้าพระยาตน ในพ.ศ. 2127 สมเด็จพระบรมราชาฯ โปรดฯให้ประกอบพิธีบรมราชาภิเษกให้แก่พระราชบุตรทั้งสอง คือ สมเด็จพระไชยเชษฐา เป็น สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชฯ และสมเด็จเจ้าพระยาตน เป็น สมเด็จพระบรมราชาฯที่ 6 เท่ากับในขณะนั้นเมืองกัมพูชามีกษัตริย์สามองค์ในเวลาเดียวกัน ในรัชกาลสมเด็จพระบรมราชาฯที่ 5 นี่เอง ที่นักผจญภัยชาวสเปนชื่อ บลาสรุยซ์ (Blas Ruiz de Hernán Gonzáles) และเบลูซู (Diego Veloso) ชาวโปรตุเกส ได้เข้ามารับให้สนองพระบาทตีสนิทองค์พระบรมราชาฯ ทรงรับเป็นพระโอรสบุญธรรม สมเด็จพระบรมราชาฯทรงจ้างทหารองค์รักษ์เป็นชาวสเปนและโปรตุเกสเสียสิ้น