ในพ.ศ. 2136 สมเด็จพระนเรศวรฯทรงกรีฑาทัพสยามเข้ามาบุกเมืองกัมพูชา ทรงเข้ายึดเมืองต่างๆได้ สมเด็จพระบรมราชาฯพระสัตถามีพระราชโองการให้อย่านำทัพเข้าขัดขวางทัพสยาม แต่ให้อพยพคนหลีบหนีออกจากเส้นทางเดินทัพของสมเด็จพระนเรศวร และมีพระราชสาสน์ถึงวิศรอยสเปนประจำเมืองมะนิลาเพื่อขอทัพฝรั่งมาช่วยต้านทัพสยาม ฝ่ายเมืองมะนิลาเห็นว่าเป็นโอกาสอันดีที่อาจจะได้กัมพูชาเป็นเมืองขึ้นจึงส่งทัพ 120 นายมาป้องกันกรุงละแวก แต่ไม่ทันสมเด็จพระนเรศวรทรงยกทัพมาถึงเมืองละแวกก่อน สมเด็จพระสัตถาประทับช้างทรงออกมานอกเมืองพบกับพระนเรศวรฯหมายจะกระทำยุทธหัตถี แต่ช้างทรงของสมเด็จพระสัตถากลับคร้ามกลัวช้างทรงของสมเด็จพระนเรศวรและวิ่งเตลิดหนีไป[3] สมเด็จพระสัตถาทรงเสียท่าดังนั้นแล้วจึงพาพระโอรสกษัตริย์ทั้งสองและพระมเหสีหนีไปเมืองศรีสุนทร สมเด็จพระนเรศวรทรงเข้าบุกเผาทำลายเมืองละแวกจนย่อยยับ แล้วในพ.ศ. 2137 กษัตริย์ทั้งสามและพระมเหสีทรงพากันเสด็จหนีไปเมืองสเต็งตรึงของล้านช้าง สมเด็จพระสัตถาและสมเด็จพระไชยเชษฐาฯพระราชบุตรประชวรสิ้นพระชนม์ที่เมืองสเต็งตรึง ฝ่ายทางเมืองกัมพูชาเมื่อไม่มีกษัตริย์คอยดูแล อำนาจจึงตกแก่เชื้อพระวงศ์ชึ้นผู้น้อยแต่เป็นขุนนางตำแหน่งสูงชื่อ สมเด็จพระรามเชิงไพร (Rama Chung Prey) เป็นผู้นำฝายเขมรที่ต่อต้านการยึดครองของฝ่ายสยาม มีฐานที่มั่นที่เมืองศรีสุนทร ฝ่ายสมเด็จพระนเรศวรฯโปรดฯให้เลิกทัพกลับไป พร้อมกับกวาดต้อนชาวเขมรกลับไปเป็นจำนวนมาก โดยนำองค์พระศรีสุริโยพรรณพระอนุชาของสมเด็จพระบรมราชาฯพระสัตถาที่จังองค์ได้กลับไปด้วย และยังทรงให้พระเอกกษัตรีย์ พระธิดาของพระศรีสุริโยพรรณเป็นพระชายาด้วย

แต่สมเด็จพระนเรศวรฯก็โปรดฯให้พระมหามนตรีคุมสถานการณ์ในเขมรไว้ที่เมืองอุดงมีชัย พระรามเชิงไพรจึงกรีฑาทัพมาขับไล่พระมหามนตรีที่เมืองอุดงมีชัยในพ.ศ. 2138 พระมหามนตรีถอยทัพกลับสยาม พระรามเชิงไพรจึงเป็นเอกกษัตริย์แห่งกัมพูชา ฝ่ายนายบาสรุยซ์ ซึ่งได้หนีไปเมืองมะนิลา และนายเบลูซูหนีไปมะละกา ได้กลับมายังเมืองกัมพูชาอีกครั้งและได้ทราบข่าวว่าพระราชวงศ์เดิมเสด็จลี้ภัยไปยังสเต็งตรึงแล้ว จึงตามเสด็จไปเมืองสเต็งตรึงปรากฏว่าพระบรมราชาฯพระสัตถาได้ประชวรสวรรคตไปเสียแล้ว ฝรั่งสองคนจึงพากันคับแค้นใจมากและวางแผนจะกอบกู้บัลลังก์คืนให้แด่สมเด็จพระบรมราชาฯที่ 6 พระโอรส ในพ.ศ. 2139 ฝรั่งทั้งสองได้เดินทางลงมาเฝ้าสมเด็จพระบาทรามเชิงไพร ฝ่ายพระรามเชิงไพรไม่ไว้วางใจฝรั่งทั้งสองจึงวางแผนสังหาร แต่ฝรั่งรู้ตัวก่อนจึงชิงปลงพระชนม์พระรามเชิงไพรเสีย แล้วเชิญสมเด็จพระบรมราชาที่ 6 นิวัติกรุงกัมพูชาอีกครั้ง ขึ้นครองราชสมบัติที่กรุงศรีสุนทร