ภายหลังการเสด็จขึ้นครองราชสมบัติของพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว พระองค์ก็ปฏิบัติพระราชกรณียกิจเคียงข้างกับพระราชสวามีเรื่อยมา ทั้งพระราชกิจภายในพระนคร การเสด็จพระราชดำเนินไปยังหัวเมืองต่าง ๆ รวมถึงการเสด็จพระราชดำเนินเยือนประเทศต่าง ๆ ทั้งในแถบเอเชีย ยุโรป และสหรัฐอเมริกา เพื่อเป็นการเชื่อมสัมพันธไมตรีระหว่างประเทศ

หลังเสด็จนิวัตกลับประเทศไทยเป็นช่วงที่สมเด็จพระเจ้าลูกเธอและสมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอในพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดชยังทรงพระเยาว์ พระองค์จึงปฏิบัติพระราชกรณียกิจแทนพระองค์พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเพื่อแบ่งเบาพระราชกรณียกิจได้เป็นอันมาก

สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีได้เสด็จพระราชดำเนินไปทอดพระเนตรพื้นที่ในจังหวัดเชียงใหม่และจังหวัดจันทบุรี ซึ่งในขณะนั้นเส้นทางคมนาคมยังไม่สะดวก พระองค์ทรงเลือกที่ดินบริเวณตำบลบ้านแก้ว อำเภอเมือง จังหวัดจันทบุรี ด้วยทรงเห็นว่าเป็นทำเลที่มีธรรมชาติงดงาม และมีความเงียบสงบต้องกับพระราชอัธยาศัยของพระองค์ และระยะทางก็อยู่ไม่ห่างไกลจากตัวเมืองจนเกินไปนัก

สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีทรงกู้เงินจากธนาคารไปจัดซื้อที่ดินบริเวณสองฝั่งคลองบ้านแก้วจากเจ้าของที่ดินเดิม รวมเนื้อที่ประมาณ 687 ไร่ พระราชทานนามว่า "สวนบ้านแก้ว" และยังโปรดเกล้าฯ ให้ข้าราชบริพารทำการปรับที่ดินพร้อมกับสร้างที่ประทับชั่วคราวทำด้วยไม้ไผ่หลังคามุงจาก โดยได้เสด็จพระราชดำเนินไปประทับแรมครั้งแรกเมื่อวันที่ 20 มิถุนายน พ.ศ. 2493 ต่อมาจึงมีการสร้างพระตำหนักหลังอื่น ๆ ต่อมา[19]

ด้านเกษตร

สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีมีพระราชประสงค์ที่จะให้วังสวนบ้านแก้วนี้ดำเนินกิจการในด้านการปลูกพืชผักสวนครัว ปลูกไม้ผลนานาชนิด ทั้งที่เป็นพืชไม้ผลในท้องถิ่นและพืชและไม้ผลจากที่อื่น ตลอดจนมีการเลี้ยงสัตว์ เพื่อที่จะให้เป็นไร่ตัวอย่างมากกว่าเป็นการค้า โดยทำการทดลองว่าหากปลูกพืชหรือเลี้ยงสัตว์ชนิดใดได้ผลดี ก็จะทรงนำเอาความรู้นั้นออกเผยแพร่แก่ประชาชน ทรงพัฒนาการทอเสื่อ[19] โดยมีนักวิชาการเกษตรจากสถานีทดลองเกษตรจังหวัดจันทบุรีที่เป็นข้าราชบริพารเก่ามาช่วยเหลือแนะนำทางด้านวิชาการ และเมื่อโครงการนี้ประสบผลไปด้วยดี พระองค์จึงทรงนำโครงการนี้ไปเผยแพร่แก่ประชาชน ปรากฏว่าโครงการนี้เป็นไปได้ด้วยดีด้วย นอกจากนั้น พระองค์ยังทรงเปิดโรงงานทอเสื่อ สิ่งของขึ้นชื่อของเมืองจันทบุรี

ด้านสาธารณสุข

เมื่อพระองค์เสด็จไปประทับยังจังหวัดจันทบุรี แล้วทรงตระหนักว่าการรักษาพยาบาลแก่ประชาชนนั้นยังไม่เพียงพอ เป็นการสมควรที่จะจัดสร้างตึกและจัดหาเครื่องมือสำหรับการรักษาพยาบาลให้มากขึ้น พระองค์มีพระราชดำริว่าควรสร้างตึกผ่าตัดพร้อมเครื่องมือที่ทันสมัยขึ้นมาก่อนเพื่อช่วยเหลือประชาชนที่ต้องเข้ารับการรักษาด้วยการผ่าตัดได้อย่างทันท่วงที ไม่ต้องเดินทางไปรักษายังพระนครอันมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตได้ พระองค์ทรงรับเป็นพระราชภาระในการจัดหาทุนเพื่อสร้างตึกผ่าตัด โดยพระราชทานพระราชทรัพย์ส่วนพระองค์เป็นทุนในเบื้องต้นและแจ้งพระราชประสงค์ไปยังพระบรมวงศานุวงศ์ ข้าราชการและประชาชนด้วย พระองค์พระราชทานนามตึกนี้ว่า "ตึกประชาธิปก" เพื่อเป็นพระราชกุศลถวายพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว ต่อมาคณะรัฐมนตรีได้ทราบถึงพระราชประสงค์จึงมีมติเสนองบประมาณปรับปรุงโรงพยาบาลจันทบุรีให้ใหญ่และทันสมัยขึ้นพร้อมเปลี่ยนนามโรงพยาบาลใหม่ว่าโรงพยาบาลประชาธิปก[29]

ด้านการศึกษา

พระองค์ได้พระราชทานทรัพย์สินและพระราชทรัพย์เป็นจำนวนทั้งสิ้น 2,715,041.68 บาท เป็นทุนเริ่มต้นในการจัดตั้ง "มูลนิธิประชาธิปก" (ต่อมาคือ มูลนิธิประชาธิปก-รำไพพรรณี) เพื่อสนับสนุนกิจการของโรงพยาบาลพระปกเกล้า วิทยาลัยพยาบาลพระปกเกล้า จันทบุรี และมหาวิทยาลัยราชภัฏรำไพพรรณี ในการก่อสร้าง จัดซื้ออุปกรณ์ ตลอดจนค่าใช้จ่ายต่าง ๆ ของสถาบันดังกล่าว และเพื่อให้เงินสมทบ "ทุนประชาธิปกบรมราชานุสรณ์" และช่วยเหลือนักเรียนนักศึกษาที่ขาดแคลนทุนทรัพย์ เป็นต้น[29][30]

ในปี พ.ศ. 2511 สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณี ทรงตัดสินพระราชหฤทัยขายวังสวนบ้านแก้วให้แก่กระทรวงศึกษาธิการ เนื่องจากทางกระทรวงต้องการที่ดินสร้างโรงเรียนฝึกหัดครูจันทบุรี (ปัจจุบันคือ มหาวิทยาลัยราชภัฏรำไพพรรณี) จึงทรงตัดสินพระทัยขายให้ในราคาถูก ดังนั้นพระองค์จึงต้องเสด็จกลับมาประทับอยู่ในวังศุโขทัยตามเดิม แม้กระนั้นก็มิได้ทรงละทิ้งกิจการทอเสื่อและผลิตสินค้าจากเสื่อ โปรดเกล้าฯ ให้ดำเนินกิจการเช่นเคยแต่ในปริมาณงานที่ลดลง และโปรดเกล้าฯ ให้ใช้พระตำหนักน้ำในวังศุโขทัยที่อยู่ติดริมคลองสามเสนเป็นสถานที่ทอเสื่อและผลิตสินค้าที่ทำจากเสื่อ ภายใต้การควบคุมอย่างใกล้ชิดของพระองค์เอง