สมเด็จพระพุฒาจารย์ (ศรี อโนมสิริ) อาพาธมาตั้งแต่เดือนสิงหาคม มีหมอนวดและหมอยาที่พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวพระราชทาน หมอจากกระทรวงธรรมการ และหมอเชลยศักดิ์ศักดิ์ประจำตัว คอยรักษา แต่ก็ไม่ดีขึ้น เริ่มมีการอาหารหน้าและเท้าบวม ไอ หอบ จำวัดไม่หลับ จนถึงแก่มรณภาพเมื่อวันที่อังคารที่ 6 พฤศจิกายน พ.ศ. 2437 ขึ้น 9 ค่ำ เดือน 12 ปีมะเมีย สิริอายุ 81 ปี พรรษา 60[3]

เมื่อจะรับแต่งตั้งเป็นสมเด็จพระราชาคณะ ท่านได้ขอพระบรมราชานุญาตว่าเมื่อท่านมรณภาพ ขอให้ทำฮวงซุ้ยฝังศพท่านไว้ตามแบบธรรมเนียมจีน เมื่อท่านมรณภาพจึงพระราชทานหีบทองทึบบรรจุศพ และเครื่องเกียรติยศประกอบเหมือนผู้ได้รับพระราชทานโกศ[4] เสร็จการศพแล้วจึงฝังไว้ ณ วัดปทุมคงคา[1]