เมื่อผนวชได้ 3 พรรษา ทรงเข้าแปลพระปริยัติธรรมหน้าพระที่นั่ง ทรงแปลได้เป็นเปรียญธรรม 5 ประโยค จากนั้นพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงสถาปนาพระอิสริยยศเป็น พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นวชิรญาณวโรรส และเป็นพระราชาคณะเจ้าคณะรองในธรรมยุติกนิกาย เมื่อปี พ.ศ. 2424 พระองค์ได้ครองวัดบวรนิเวศวิหาร สืบต่อจากสมเด็จพระมหาสมณเจ้ากรมพระยาปวเรศฯ เมื่อปี พ.ศ. 2434 และในปี พ.ศ. 2436 ได้รับโปรดเกล้าเพิ่มพระอิสริยยศเป็นสมเด็จพระราชาคณะเจ้าคณะใหญ่คณะธรรมยุต มีราชทินนามว่า พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นวชิรญาณวโรรส สุนทรพรตวิสุทธิพรหมจรรย์ วิมลศีลขันธ์วรธรรมยุตติ์ ศรีวิสุทธิคณะนายก สาสนดิลกธรรมานุวาทย์ บริสัษยนารถสมณุดมบรมบพิตร[5]

วันที่ 2 พฤศจิกายน พ.ศ. 2449 พระองค์ได้รับสถาปนาเลื่อนพระอิสริยยศเป็น พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหลวงวชิรญาณวโรรส สุนทรพรตวิสุทธิพรหมจรรย์ วิมลศีลขันธ์ธรรมวรยุต ศรีวิสุทธิคณนายก สาสนดิลกธรรมานุวาทย์ บริสัษยนารถสมณุดมบรมบพิตร[6] และเมื่อปี พ.ศ. 2453 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว เสด็จขึ้นครองราชย์สมบัติ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้า ฯ ให้ตั้งพระราชพิธีมหาสมณุตมาภิเษก แต่งตั้งเป็นเจ้าคณะใหญ่แห่งพระสงฆ์ ทั้งกรุงเทพมหานคร และหัวเมืองทั่วพระราชอาณาเขต[7] และเลื่อนพระอิสริยยศจากกรมหลวงขึ้นเป็นกรมพระยา มีพระนามตามจารึกในพระสุพรรณบัฏว่า

สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาวชิรญาณวโรรส ศรีสุคตขัตติยพรหมจารี สรรเพชญรังศีกัลยาณวากย์ มนุษยนาคอเนญชาริยวงษ์ บรมพงศาธิบดี จักรีบรมนาถประนับดา มหามกุฏกษัตรราชวรางกูร จุฬาลงกรณ์ปรมินทรสูรครุฐานิยภาดา วชิราวุธมหาราชหิโตปัธยาจารย์ ศุภศีลสารมหาวิมลมงคลธรรมเจดีย์ สุตพุทธมหากวี ตรีปิฏกาทิโกศล เบญจปฎลเศวตฉัตร ศิริรัตโนปลักษณมหาสมณุตมาภิเษกาภิษิต วิชิตมารสราพกธรรมเสนาบดี อมรโกษินทรโมลีมหาสงฆปรินายก พุทธศาสนดิลกโลกุตมมหาบัณฑิตย์ สิทธรรถนานานิรุกติประติภาน มโหฬารเมตตาภิธยาศรัย พุทธาทิรัตนตรัยสรณารักษ์ เอกอัครมหาอนาคาริยรัตน์ สยามาธิปัตยพุทธบริษัทเนตร สมณคณินทราธิเบศสกลพุทธจักรกฤตโยปการ มหาปาโมกขประธานสถาวีรวโรดม บรมนาถบพิตร[8]

หลังจากนั้น พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวมีพระราชดำริว่า การเรียกพระนามพระราชวงศ์ซึ่งดำรงสมณศักดิ์เป็นพระประมุขแห่งสังฆมณฑลแต่เดิมนั้นเรียกตามพระอิสริยยศแห่งพระบรมราชวงศ์ ไม่ได้เรียกตามสมณศักดิ์ของพระประมุขแห่งสังฆมณฑล คือ "สมเด็จพระอริยวงศาคตญาณ" พระองค์จึงเปลี่ยนคำนำพระนามของพระบรมวงศานุวงศ์ซึ่งดำรงสมณศักดิ์เป็นพระประมุขแห่งสังฆมณฑลว่า "สมเด็จพระมหาสมณเจ้า" เพื่อให้ปรากฏพระนามในส่วนสมณศักดิ์ด้วย โดยพระองค์ได้เปลี่ยนคำนำพระนามของสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาวชิรญาณวโรรส เป็น สมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส เพื่อเฉลิมพระเกียรติเป็นพระองค์แรก[9]

ในปีต่อมาคือ ปี พ.ศ. 2454 พระองค์ได้ทรงมีลายพระหัตถ์ถึงเสนาบดีกระทรวงธรรมการ มีความว่า ควรถวายอำนาจในการปกครองคณะสงฆ์แก่พระองค์ ในฐานะที่ทรงเป็นสมเด็จพระสังฆราชให้เด็ดขาด เพื่อให้การปกครองคณะสงฆ์เรียบร้อย หลังจากนั้นอีก 6 เดือน พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ทรงมอบการทั้งปวงซึ่งเป็นกิจธุระพระศาสนา ถวายแด่พระองค์ผู้เป็นมหาสังฆปริณายก ตั้งแต่เดือนกันยายน พ.ศ. 2455[10]