สมเด็จพระมหาสมณเจ้าประชวรด้วยวัณโรค มีพระอาการเรื้อรังมานานนับสิบปี จนกำเริบรุนแรงเกินกว่าความสามารถของแพทย์หลวง ในที่สุดสมเด็จพระมหาสมณเจ้าฯ ก็สิ้นพระชนม์เมื่อวันที่ 2 สิงหาคม พ.ศ. 2464[11] สิริรวมพระชันษาได้ 61 ปี ครองวัดบวรนิเวศวิหารนาน 30 ปี ดำรงตำแหน่งสมเด็จพระสังฆราชอยู่ 10 ปี 7 เดือน[12]

งานพระราชทานเพลิงพระศพสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส เริ่มในวันศุกร์ที่ 7 เมษายน พ.ศ. 2465[13] โดยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวได้เสด็จพระราชดำเนินไปบำเพ็ญพระราชกุศลที่ตำหนักเพ็ชร วัดบวรนิเวศวิหาร ทุกวันตั้งแต่วันดังกล่าว จนถึงวันอาทิตย์ที่ 9 เมษายน เวลา 16:00 น. จึงโปรดให้เคลื่อนพระศพไปประดิษฐานยังพระจิตกาธาน ณ พระเมรุท้องสนามหลวง แล้วพระราชทานเพลิงพระศพ[14] เช้าวันต่อมาเจ้าพนักงานภูษามาลาดับพระเพลิงแล้วประมวลพระอัฐิ เวลา 07:00 น. พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเสด็จพระราชดำเนินมาเก็บพระอัฐิประมวลลงในพระโกศทองลงยา แล้วให้เจ้าพนักงานเชิญพระโกศไปประดิษฐานในบุษบก ณ พระที่นั่งทรงธรรม ทรงบำเพ็ญพระราชกุศลเสร็จแล้ว จึงโปรดให้เจ้าพนักงงานเชิญพระโกศไปประดิษฐานที่พระตำหนักเพ็ชร ช่วงบ่ายเสด็จฯ มาทรงสดับพระพุทธมนต์และพระธรรมเทศนา[15] จากนั้นในวันอังคารที่ 11 เมษายน ได้เสด็จฯ มาบำเพ็ญพระราชกุศลอีกครั้ง แล้วบรรจุพระอังคารเข้าในฐานพระพุทธไสยา มุขหลังวิหารพระศรีศาสดา แล้วเสด็จฯ กลับ[16]