ก่อนครองราชย์

สมเด็จพระศรีสุธรรมราชาธิราชเป็นพระอนุชาในสมเด็จพระเจ้าปราสาททอง เมื่อสมเด็จพระเจ้าปราสาททองปราบดาภิเษกขึ้นเป็นพระมหากษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยานั้น สมเด็จพระเจ้าปราสาททองตรัสว่า "น้องเราคนนี้น้ำใจกักขฬะหยาบช้า มิได้มีหิริโอตัปปะ จะให้เป็นอุปราชรักษาแผ่นดินต่างพระเนตรพระกรรณมิได้ ให้เป็นแต่เจ้าพระ ชื่อ พระศรีสุธรรมราชา" พร้อมกันนี้โปรดให้พระศรีสุธรรมราชาตั้งบ้านหลวงอยู่ที่ริมวัดสุธาวาส[3]

ขึ้นครองราชย์

ภายหลังการเสด็จสวรรคตของสมเด็จพระเจ้าปราสาททอง เจ้าฟ้าไชย พระราชโอรสในสมเด็จพระเจ้าปราสาททองเสด็จขึ้นครองราชสมบัติสืบต่อจากพระราชบิดา แต่สมเด็จเจ้าฟ้าไชยทรงครองราชย์ได้เพียง 9 เดือน พระนารายณ์ พระอนุชาต่างพระมารดาในสมเด็จเจ้าฟ้าไชย ก็ส่งคนมาติดต่อกับพระศรีสุธรรมราชาเพื่อให้ชิงราชสมบัติ เมื่อถึงเวลาค่ำของวันที่ทั้งสองพระองค์ตกลงกันแล้ว พระนารายณ์ได้พาพระราชกัลยาณี พระขนิษฐาในพระองค์ลอบหนีออกจากพระราชวังทางประตูตัดสระแก้วเพื่อเสด็จไปหาพระศรีสุธรรมราชา หลังจากนั้น พระศรีสุธรรมราชาและพระนารายณ์จึงได้ยกกำลังพลเข้ามาในพระราชวัง จับกุมสมเด็จเจ้าฟ้าไชยและนำพระองค์ไปสำเร็จโทษด้วยท่อนจันทน์ ณ วัดโคกพระยา[4] พระศรีสุธรรมราชาก็ได้เสด็จขึ้นครองราชสมบัติ พร้อมกับทรงแต่งตั้งพระนารายณ์ราชนัดดาเป็นพระมหาอุปราช โดยให้เสด็จไปประทับ ณ พระราชวังบวรสถานมงคล

ถูกชิงราชสมบัติ

หลังจากครองราชสมบัติได้ 2 เดือนเศษ สมเด็จพระศรีสุธรรมราชาธิราชทอดพระเนตรเห็นพระราชกัลยาณีแล้วมีพระทัยเสน่หา ถึงกับให้พระราชกัลยาณีเสด็จขึ้นไปหาที่ห้องด้วยหมายจะร่วมสังวาส แต่พระราชกัลยาณีหนีลงมาที่พระตำหนักแล้วบอกพระสนม พระสนมจึงให้พระราชกัลยาณีซ่อนให้ตู้พระสมุด หามออกไปส่งพระราชวังบวรสถานมงคล เมื่อถึงแล้วพระราชกัลยาณีจึงเข้าเฝ้าพระนารายณ์ ทรงพระกันแสงและทูลเล่าเหตุการณ์ทั้งหมด พระนารายณ์ทรงทราบก็ทรงโทมนัสน้อยพระทัยตรัสว่า

พระนารายณ์รับสั่งเรียกขุนนางเข้ามาแล้วตรัสเล่าเหตุการณ์ที่เกิดขึ้น ขุนนางเหล่านั้นก็เข้าร่วมด้วย[5]

สวรรคต

พระนารายณ์ได้รับการสนับสนุนจากพระยาเสนาภิมุข พระยาไชยาสุระ ทหารญี่ปุ่น 40 นาย รวมทั้งชาวมุสลิมจากชาวเปอร์เซีย การต่อสู้ยึดอำนาจเกิดขึ้นค่อนข้างรุนแรงในตอนเย็นวันหนึ่งในปี พ.ศ. 2199 จนถึงเช้าของวันรุ่งขึ้น ไพร่พลของทั้งสองฝ่ายล้มตายลงเป็นจำนวนมาก ทั้งสมเด็จพระศรีสุธรรมราชาและพระนารายณ์ต่างได้รับบาดเจ็บจากกระสุนปืน สมเด็จพระศรีสุธรรมราชาสู้ไม่ได้จึงถอยหนีไปวังหลังแต่ถูกพระนารายณ์จับกุมตัวและนำไปสำเร็จโทษที่วัดโคกพระยา ครองราชสมบัติได้เพียง 2 เดือน 20 วัน[1]