ขณะที่สมเด็จเจ้าฟ้าจันทรมณฑล โสภณภควดีมีพระชันษาได้เพียง 8 ปี ได้เกิดอหิวาตกโรคระบาดร้ายแรงขึ้นในกรุงเทพมหานคร[5] อหิวาตกโรคได้ระบาดเข้าสู่พระบรมมหาราชวัง นางทาสในตึกที่ประทับของสมเด็จเจ้าฟ้าจันทรมณฑลได้ล้มเจ็บและตายพร้อมกันสามคน ไม่กี่ชั่วโมงต่อมาสมเด็จเจ้าฟ้าจันทรมณฑลเองก็ประชวร[5] และสิ้นพระชนม์เมื่อวันพฤหัสบดี เดือน 6 แรม 12 ค่ำ ปีกุน เบญจศก จุลศักราช 1225 ตรงกับวันที่ 14 พฤษภาคม พ.ศ. 2406 สร้างความโศกาอาดูรแก่พระราชบิดายิ่งนัก ลีโอโนเวนส์ได้บันทึกเกี่ยวกับเรื่องราวนี้ไว้ว่าเมื่อเธอไปเข้าเฝ้าพระเจ้าอยู่หัว "ก็พบพระองค์ยกพระหัตถ์ทั้งสองปิดพระพักตร์กันแสงอยู่ผู้เดียว ทรงตรัสเรียกพระธิดาด้วยถ้อยคำอ่อนโยน"[6]

พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้จัดพระราชพิธีพระราชทานเพลิงพระศพสมเด็จเจ้าฟ้าจันทรมณฑล โสภณภควดี ณ พระเมรุท้องสนามหลวง เมื่อวันที่ 26 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2406 ออกพระเมรุพร้อมกับพระเจ้าน้องนางเธอ พระองค์เจ้ากนิษฐน้อยนารี พระราชธิดาในรัชกาลที่ 2[7] ลางแห่งก็ว่ามีพระราชพิธีดังกล่าวระหว่างวันที่ 16-21 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2407[8]

ต่อมาเมื่อวันที่ 3 พฤษภาคม พ.ศ. 2427[9] พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว กษัตริย์องค์ต่อมา ซึ่งเป็นพระเชษฐาร่วมพระชนนี โปรดเกล้าฯ สถาปนาพระอัฐิขึ้นเป็น สมเด็จพระเจ้าน้องนางเธอ เจ้าฟ้าจันทรมณฑล โสภณภควดี กรมหลวงวิสุทธิกระษัตริย์[10]